2021年11月1日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示显示，Mirati Therapeutics和再鼎医药联合递交的1类新药MRTX849（adagrasib）片的临床试验申请获得受理。标志着中国火热的KRAS竞争版图中又增加了一个入局者。

KRAS因何引爆全球

作为有名的“不可成药”的靶点，KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）基因是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在KRAS基因突变。其中与非小细胞型肺癌、结直肠癌和胰腺癌关系尤为密切。

一项研究分析了来自97个不同癌种的64217个肿瘤标本中KRAS突变的情况。共有644757种突变。RAS通路异常在多个癌种都可发现，常见的包括胰腺癌（77.7%）、结直肠癌（44.8%）、NSCLC（31.2%）、乳腺癌（1.1%）和间皮瘤（0.5%）。

自2019年安进公司靶向KRAS G12C基因突变的抑制剂AMG 510 （Sotorasib）数据披露，打破了KRAS靶点无药可用的局面。此后更多靶向KRAS的新药项目投入了研发。到2021年5月，AMG 510 （Sotorasib）获得美国FDA批准上市，成为了首款获批上市的KRAS抑制剂，更是引爆了全球KRAS研发的热潮。

KRAS研发竞争格局

以全球关于KRAS抑制剂的专利角度来看，从2014年开始美国关于KRAS的专利新增数量开始明显上涨，到2016年出现暴增，但是直到2019年安进的AMG510引爆KRAS靶点的讨论热潮后，中国关于KRAS的专利才开始出现明显的增加，与美国相比，晚了整整五年。

图1 新增专利各地区发展趋势（权属国）

数据来源：第六届中国医药创新与投资大会 上市公司专场胡元佳开场报告《挖掘专利数据，助力新药研发》

从国内关于KRAS的专利来看，最先申请KRAS相关专利的企业是正大天晴，从2019年专利数量开始大幅度增长后，新药研发企业中加科思药业的专利数量2020年开始赶超，截止目前除CRO公司南京明德之外是专利数量最多的新药研发企业。

中国关于KRAS专利的总数量依旧较少，未来依旧有可能出现像加科思一样半路超车的研发能力强的新药企业。

图2 KRAS相关专利中国领先机构

数据来源：第六届中国医药创新与投资大会 上市公司专场胡元佳开场报告《挖掘专利数据，助力新药研发》

目前已经到临床阶段的KRAS抑制剂有11个，其中有7个已经开展临床，从开展临床的时间来看最早的是2020年9月29日勃林格殷格翰的BI1701963片开展的1期临床试验，其余品种均在2021年开展临床试验。

并且BI1701963片也是这11个品种中唯一的泛KRAS抑制剂，靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS），通过与SOS1结合来抑制KRAS，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。其余品种均为KRAS G12C抑制剂，只能靶向KRAS G12C突变的肿瘤细胞。

随波逐流的Fast follow不如做First in class

从上面数据可以看到，目前国内KRAS抑制剂的研发热度已经比较高，尤其是KRAS G12C抑制剂已经有10个品种进入临床阶段，这其中还包括两个从跨国企业引入的品种。

从全球角度来看KRAS G12C的研发热度也是最高的，专利比例达到了60.7%，在研药物的比例也达到43.1%，这主要得益于AMG510的非小细胞肺癌适应症在FDA的获批，以及在非小细胞肺癌中KRAS G12C极高的突变比例。

图3 KRAS突变类型及对应指标比例

数据来源：第六届中国医药创新与投资大会 上市公司专场胡元佳开场报告《挖掘专利数据，助力新药研发》

从但是KRAS G12C突变的综合比例并非最高，对于KRAS突变不同的亚型，在各个癌种的分布也不尽一致。

除了G12C突变在KRAS突变非小细胞肺癌中比例最高达到48%之外，在KRAS突变的结直肠癌和胰腺癌中G12D突变比例最高，分别达到了44%和47%，而且在非小细胞肺癌中占比也达到了17%。并且在KRAS突变的胰腺癌中G12R突变也占据较高比例，达到17%。

从不同突变类型来看KRAS抑制剂专利，可以看出从2016年起全球关于KRAS G12D的专利新增数量已经明显增多，但是中国目前关于KRAS G12D的专利只有4个，处于刚刚起步的阶段，对于国内企业来说，这是一个临床价值极大且真正空白的领域，这才是国内企业战略目光最该投向的地方。

图4 KRAS突变各亚型新增专利趋势

数据来源：第六届中国医药创新与投资大会 上市公司专场胡元佳开场报告《挖掘专利数据，助力新药研发》

差异化的竞争格局才是医药强国的坚实基础

综合来看，对于KRAS抑制剂来说，虽然KRAS G12C突变目前最高研发状态还是临床早期阶段，但是在临床阶段和临床前的在研品种已经比较多，只有新药研发实力强大的BigPharma类公司才能有机会实现半路超车，对于Biotech类公司想在这一领域杀出重围还是比较艰难的。

但是对于其他类型如KRAS G12D突变来说，虽然目前没有可借鉴的国际研发经验，但是在这种空白的领域竞争对Biotech类公司反而更具有优势，因为不管公司规模大小、实力高低，都是从同一起跑线出发。

只有直面研发难度更大的临床空白领域，这些Biotech公司才能有机会迅速壮大成长为BioPharma甚至BigPharma。同时中国的整体研发才能形成差异化的竞争格局，目前过度被挤占的临床资源才能得到合理的分配，中国医药产业才能走向世界成为真正的医药强国。