与征求意见稿相比，此次《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的关键变化有以下几点：1.新药研发应以为患者提供更优（更有效、更安全或更 便利等）的治疗选择作为最高目标；2.鼓励研发单位开发针对儿童的剂型，尤其是低龄儿童的剂型，需考虑其吞咽能力及口味等；3.考虑到老年人肝肾功能的退化，建议研发单位在对其所开发的药物在肝功能/肾功能对 PK 的影响有所掌握的前提下，进行老年人群用药的临床开发，确保老年人群的安全性；4.对照药选择：尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物……对照药是体现新药临床价值的基础;5. 原则上，单臂试验适用于治疗严重危及生命且缺乏有效标准治疗手段的难治性疾病或罕见病，并在早期探索性研究中初步显示突出疗效的单药治疗；6.鼓励在研发初期即考虑应用、设计和开发患者报告结局( PRO ,Patient-Reported Outcome)工具，通过 PRO 了解患者需求，并为后续研发过程中充分、合理和科学地应用 PRO 工具打下基础;7.改良型新药的研发，可以参考药审中心发布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》。

撰文｜常建青

11月19日，又是一个周五下午，国家药监局药审中心（CDE）正式发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》 （以下简称指导原则）。不由让我们想起7月2日该征求意见稿发布后，新药研发领域出现的热议。（延伸阅读：抗肿瘤药物审评审批并没有发生突变 ）

据笔者参加9月初药审中心组织的一次线上沟通会上了解到， 7月2日至8月2日公开征求意见期间，药审中心共收到34份反馈意见，汇总后建议238条，227条为采纳或部分采纳，仅11条未采纳。此后，药审中心继续倾听各方的声音。四个多月后，正式执行版本发布了。对行业而言，现下应该怎么做？

如何以患者为中心开发药物

在本指导原则里专门有一个章节提及患者参与临床试验，“患者”一词共出现174次，“受试者”则出现了53次，足见其对倾听患者需求的重视程度。

事实上，以患者为中心的药物研发理念在国际上早已盛行。ICH在2020 年 11 月通过了以患者为核心的药物研发（Patient Focused Drug Development，PFDD）议题文件（Reflection Papers），并在 2020 年 12 月 7 日~ 2021 年3 月 7 日期间，公开征求意见。

回到我国的《指导原则》来看，具体做法包括：

首先，新药研发的核心目标是满足患者的治疗需求，因此应充分了解患者的临床需求，并以此引导药物研发，这是药物研发的起点，合理的立题是药物上市的前提。当前，恶性肿瘤的致病机制复杂，还有许多基础研究和药物作用机制研究的突破空间，因此在药物研发伊始，应加强肿瘤发生、发展机制方面的基础研究，通过创新，优化药物设计，开发新的治疗方法，不断满足肿瘤患者的治疗需求。

第二，肿瘤的诊断与治疗已向精准医学转化，在抗肿瘤药研发过程中，应关注并且持续改进患者与治疗药物的匹配程度，不断提升抗肿瘤治疗的精准性，使患者能接受到更适合自己的治疗药物。

第三，为了提高疗效，积极探索不同形式的联合用药方案，也是抗肿瘤药物研发的必然方向。

第四，随着抗肿瘤新药的不断涌现，还需要关注肿瘤患者治疗需求的动态变化。根据药审中心2020年12月31日发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》，不断改善安全性及改进剂型或改进给药方式等以改善患者治疗体验和便利性也是一种创新，也许更切合我们在创新发展阶段给患者带来的临床价值创新。

第五，鼓励开发针对儿童的剂型，尤其是低龄儿童的剂型，需考虑其吞咽能力及口味等。考虑到老年人肝肾功能的退化，建议对所开发的药物在肝功能/肾功能对PK的影响有所掌握的前提下，进行老年人群用药的临床开发，确保老年人群的安全性。

如何主动倾听患者声音

对于疾病的影响，患者的偏好，对治疗的预期和需求，以及治疗所带来的改善或负担，只有患者本人具有最直接的感受。了解患者的需求，应回归患者群体，主动倾听患者的声音。

《指导原则》鼓励申请人在研发伊始，开展相关调研工作；开展患者访谈，了解患者需求。例如，收集患者对疾病、对治疗的期望；疾病的症状、体征，对机体功能的影响、对日常生活的影响；现有治疗所产生的疗效、不良反应和相应负担；对疾病或治疗可能带来的潜在影响或结局；以及患者对获益风险的评价等。对患者信息和需求的收集，应注意受访人群的代表性，是否与未来产品研发的目标人群相匹配；同时，应特别关注和尊重患者的隐私保护。《指导原则》鼓励申请人了解患者需求，确定药物研发方向。

如何选择阳性对照药

《指导原则》征求意见稿发布时，对于临床试验中阳性对照药的选择是业界讨论最火热的话题。从药审中心11月10日发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》中和药审中心领导和专家近期公开发言中都谈到，中国新药临床试验的数量和药物品种的数量相较以往大幅增加，治疗领域集中在抗肿瘤、内分泌和心血管等，在研生物创新药大部分为抗体类药物，且靶点集中度高，同质化竞争激烈。研发企业纷纷议论监管机构对于Me-too药的 “关门”时间。

《指导原则》说明“在对照试验中，根据需要，可以选择阳性对照药、安慰剂或最佳支持治疗（Best Supportive Care，BSC）作为对照药。应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物。另一方面，对照药是体现新药临床价值的基础。”

“在选择对照药时，既要关注临床试验中受试者权益的保障，还要关注药物上市后，广大患者群体权益的保障。当选择阳性药作为对照时，应该关注阳性对照药是否反映和代表了临床实践中目标患者的最佳治疗选择。” 正式的《指导原则》虽然只是在征求意见稿中的“最佳治疗方式/药物”前加了“被广泛应用的”几个字，却包含了很多考量。

事实上，一个新药从批准注册上市到真正成为临床标准治疗有一个过程，不会是批准上市后即为标准治疗手段，因此，申请人应在关键临床研究开展前与CDE和肿瘤临床学界要进行沟通交流，并在后续的临床实践中，努力成为公认的最佳标准治疗药物或纳入临床诊疗指南。

医学院肿瘤医院GCP中心伦理秘书&研究医生吴大维博士在医肿GCP临床医生全角度解读《指导原则》一文中指出，增加“广泛应用”的描述，提示“临床价值”的判断不仅基于治疗方法的有效性和安全性，还要考虑可获得性和可支付性等因素。《指导原则》明确了什么是最佳阳性对照药，也就是指经过上市后充分的临床实践验证了安全性和有效性，成为临床实践公认的最佳标准治疗药物或纳入临床诊疗指南。

当计划选择安慰剂或BSC 作为对照药时，则应确保该适应症在临床中确无标准治疗；当有BSC 时，应优选BSC 作为对照，而非安慰剂。对照方案的合理选择，充分反映了给予对照组受试者利益的伦理考虑。

总之，新药研发应以为患者提供更有效、更安全、更便利等的更优治疗选择为最高目标。

如何考虑单臂试验

单臂试验（single arm trial, SAT）是抗肿瘤药研发的重要方法。但同时，单臂临床试验本身有其不确定性。一旦早期数据已提示试验药物存在非常突出的疗效时，则希望入组的受试者均能接受试验治疗，得到潜在的抗肿瘤治疗机会，因此可以采用单臂试验设计，以历史数据作为对照。

原则上，单臂试验适用于治疗严重危及生命且缺乏有效标准治疗手段的难治疾病，例如难治/复发的晚期恶性肿瘤患者，或罕见疾病，并在早期探索性研究中初步显示突出疗效的单药治疗。严重危及生命恶性肿瘤，尤其是缺乏标准治疗，或急需有效的治疗药物。单臂试验适用于难治疾病背景下，具备突出疗效的药物。

据了解，有关单臂试验详细的适用性要求或将会在药审中心计划明年起草的“肿瘤药物单臂临床试验适用性”的指导原则中加以明确。

如何进行患者报告结局

临床结局是评价药物治疗获益与风险的核心依据。如何准确、可靠、完整地观测临床结局至关重要。PRO是临床结局的形式之一，现已在药物注册临床研究中得到越来越广泛的使用。为指导以药品注册为目的的临床研究，包括临床试验和真实世界研究，合理使用PRO数据作为终点指标支持药品审评决策，药审中心于2021年9月3日发布《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则（征求意见稿）》。

对于肿瘤患者，可能因疾病本身及治疗相关的不良反应而存在严重的疾病负担和症状负担，严重影响肿瘤患者的生活质量。PRO直接来自于患者对自身健康状况、功能状态及治疗感受的报告，包括症状的测定，健康相关的生活质量以及对治疗的满意度等。在肿瘤患者中收集 PRO 数据，可以提供无法从其他指标或终点中获得的临床重要信息；也可反映抗肿瘤治疗对患者的影响，捕捉传统评价指标无法全面反映的患者治疗体验和临床获益，以及抗肿瘤治疗对肿瘤患者生活质量的影响。鼓励申请人通过生活质量（Quality of Life，QoL）评估、症状评估等 PRO 工具，了解药物治疗在症状缓解和对患者生活质量方面的影响。当前肿瘤药物的注册临床试验中，多将 PRO 指标作为次要终点或探索性终点。

《指导原则》鼓励申请人在研发初期即考虑应用、设计和开发 PRO 工具，通过 PRO 了解患者需求，并为后续研发过程中充分、合理和科学地应用 PRO 工具打下基础。PRO 评价方式通常包括患者自填量表或者问卷、面对面定性访谈以及电话访谈等方式，鼓励申请人引用或开发多种评估方式，如使用电子化手段记录的电子化患者报告结局（electronic patient-reported outcome，ePRO），减轻受试者在评估中的负担。

如何进行沟通交流

抗肿瘤药物研发过程中遇到的所有问题不可能由一个指导原则涵盖和预见。《指导原则》鼓励申请人开拓思维，积极与监管机构进行沟通交流。在满足科学原则的前提下，开展更符合患者需求，更保障患者利益和安全，更反映药物临床价值的临床试验。

最佳阳性对照药明确后，即可以帮助企业避免理解误区，也有利于在一定程度上节省沟通交流资源。最新的科研成果应用到临床试验设计上。显然，与药品审评中心沟通的重要性再次凸显出来。早期和其它关键临床试验的设计阶段和实施过程中，鼓励申请人积极与监管机构沟通，尝试和探索更高效的临床试验设计。

对于单臂试验的沟通交流，药审中心于2020年12月3日发布的《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》和《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》可作参考，就试验中关键指标和要求与审评专家达成共识，采用单臂试验结果申请产品注册。

肿瘤药物的注册临床试验多将 PRO 指标作为次要终点或探索性终点；鼓励研究单位和申请人开发、验证患者报告结局评估终点，并与监管机构讨论上述终点支持监管决策的可行性。这在药审中心2021年9月3日发布的《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则（征求意见稿）》也明确提出，鼓励申请人与监管机构及时沟通交流。

未来展望

本《指导原则》是2015年国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》首次提出“鼓励以临床价值为导向的药物创新”以来，对抗肿瘤药物审评审批理念的探索、实践和积累所作一个阶段性总结，并以转化成指导原则的形式发布实施，帮助申请人理解抗肿瘤药的研发应以临床价值为导向。

与征求意见稿相比，正式发布执行版本的关键变化较少，这在一定程度上说明了业界广泛认可和接受《征求意见稿》的精神，体现出国家药监局药审中心已与国际审评思路和水平接轨，走在了新药研发的前沿，国内企业也悉数准备迎接挑战。未来指南的执行还需要跟国内肿瘤临床学界的临床专家广泛合作。

相信在《指导原则》的指引下，抗肿瘤药物研发将科学有序的开展，我们的创新药必将进一步满足肿瘤患者对高质量药物的疗效、安全性、治疗体验和生存质量的更高期望！