近日，国际著名的生物科技通讯GEN发布了2021年“十大核酸药物研发公司”榜单，榜单包括了5家上市公司和5家私营公司（即未上市的非公众公司），其中上市公司按监管文件中披露的2020年和2021年（主要是第一至第三季度）的合并收入等排名，私营公司按其筹集的总资本进行排名。

40年前，核酸被证明可以抑制病毒复制；近年来，mRNA疫苗在抗击新冠疫情方面取得了让人印象深刻的成果，Moderna和BioNTech均通过该类核酸药物的成功开发实现了公司长足的发展，这两家公司都曾入选2018年“十大核酸药物研发公司”榜单。除mRNA相关药物外，核酸药物还包括RNA干扰（RNAi）、反义寡核苷酸（ASO）等，近年来这些核酸药物为脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良等遗传性疾病提供了全新的治疗选择，并在高血压、阿尔兹海默病等常见病中展现出了治疗潜力，应用前景日趋广泛。在此背景下，众多药企纷纷布局RNA管线，本文精选榜单中5家核酸药物研发公司进行相关介绍，文中排名不分先后。

1.Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam Pharmaceuticals（以下简称“Alnylam”）成立于2002年，位于美国马萨诸塞州，是RNAi新药开发领域备受关注的“明星公司”。成立仅2年后，Alnylam即登陆纳斯达克；2020年4月，全球著名投资公司黑石投资20亿美元助力其加速开发RNAi疗法。RNAi药物作用机制的优点在于它可以靶向沉默基因组中的任何基因，具有强力和持久的作用机制。它不但能够解决致病蛋白“不可成药”的难题，而且可以显著降低治疗次数，提高患者用药的依从性，从而达到更好的治疗效果。

2018年，Alnylam研发的Onpattro（patisiran）成为世界上首个获美国FDA批准的RNAi治疗药物，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病成人患者。随后其另外两款RNAi新药Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）也先后于2019年、2020年获FDA批准，分别治疗成人急性肝卟啉症和1型原发性高草酸尿症。同在2020年，该公司与诺华（Novartis）联合开发的Leqvio（inclisiran）也已获得欧盟批准上市，成为只用每年两针，就能持续降低“坏”胆固醇的疗法。此外，官网资料显示，Alnylam正在遗传性疾病、心脏代谢疾病、感染性疾病以及中枢神经系统和眼部疾病这四个治疗领域推进基于RNAi的创新药研发管线开发，包括旨在长效治疗高血压的在研RNAi疗法Zilebesiran（ALN-AGT），功能性治愈乙肝的在研RNAi疗法VIR-2218等。

2.Sarepta Therapeutics

Sarepta Therapeutics（以下简称“Sarepta”）成立于1980年，总部位于美国马萨诸塞州，是一家罕见病精准疗法研发公司，主要研究重点是杜氏肌营养不良、肢带肌肉萎缩症、IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）和腓骨肌萎缩症等。Sarepta运用外显子跳跃疗法原理开发出3款获FDA批准上市的反义寡核苷酸药物，其原理是通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，跳过让蛋白合成过早中断的基因变异。这一策略生成的抗肌萎缩蛋白虽然比正常蛋白要小一些，但是保留了大部分与其他蛋白结合的结构域，因此仍然可以行使蛋白的部分正常功能。

Sarepta开发的反义寡核苷酸药物Exondys 51（eteplirsen）、Vyondys 53（golodirsen）、Amondys 45（casimersen）分别于2016年、2019年和2021年获FDA加速批准，分别用于外显子51、53和45跳跃的杜氏肌营养不良。此外，Sarepta还有多条在研管线。其新一代反义寡核苷酸疗法SRP-5051将反义寡核苷酸偶联在与肌肉细胞表面蛋白结合的多肽链上，让其更有效地递送到肌肉细胞中，在提高疗效的同时也有可能降低给药频率和用药剂量，从而提高了安全性。今年5月，Sarepta宣布该疗法的2期临床试验取得了积极结果，SRP-5051组外显子51跳跃的频率是活性对照组的18倍，抗肌萎缩蛋白的产量是对照组的8倍。

3.Laronde

Laronde成立于2017年，总部位于美国马萨诸塞州，是一家Endless RNA（eRNA）疗法研发公司。今年5月，Laronde走出隐匿模式，并且获得Flagship Pioneering的5000万美元投资；亮相仅3个月后，Laronde宣布完成数额为4.4亿美元的B轮融资。Laronde亮相时曾表示，它的宏大目标是在今后10年内，迅速扩大其产生和研发力量，让推出100款创新eRNA药物成为可能。该公司表示，其模块式环状RNA（eRNA属于新型环状RNA的一种）的设计让它可以通过替换需要表达的转基因模块，让环状RNA表达任何类型的蛋白。让这一创新疗法类别有望用于治疗多种类型的疾病。

环状RNA是一种在哺乳动物细胞中天然存在的RNA，在细胞内具有高度的稳定性，而且与线状RNA相比，环状RNA折叠产生的构象更为“小巧”，使用同样的脂质纳米颗粒可以装载更多的环状RNA，提高RNA疗法的递送效率。Laronde公司联合创始人Noubar Afeyan博士曾表示，“eRNA疗法可以被编程在体内持久表达治疗性蛋白，它的表达水平可以调控，不会引发不想要的免疫反应，并且可以通过简易的递送方式重复给药。”

4.Deep Genomics

Deep Genomics成立于2015年，总部位于加拿大安大略省多伦多市，致力于基于人工智能（AI）的药物发现平台开发RNA疗法。Deep Genomics表示，RNA疗法的本质是核苷酸碱基构成的序列，这意味着药物可以被视为计算机代码一样的数字信息。其构建了一套名为“AI Workbench”的创新AI预测平台，可以在两个小时内扫描20万个致病基因突变，然后自动选择有潜力的药物靶点。AI Workbench能够精确地编程RNA治疗药物，以执行广泛的功能。

2020年1月，Deep Genomics完成4000万美元的B轮融资；今年7月，Deep Genomics完成1.8亿美元的C轮融资。此前，在开发治疗威尔逊病（Wilson Disease）的候选化合物中，其AI系统在18个月内完成从头产生创新候选药物的过程。他们将这一平台设计的药物称为空间阻断寡核苷酸药物（SBO），在RNA或DNA水平，靶向在遗传病中起到决定性作用的遗传因素。目前，Deep Genomics正在将10个AI发现的研究项目迅速向临床开发推进，并利用融资所得资金将其管线规模扩大到30个项目。该平台越来越多地应用于更复杂和常见的疾病。

5.Ionis Pharmaceuticals

Ionis Pharmaceuticals（以下简称“Ionis”）成立于1989年，总部位于美国加利福尼亚州，是一家RNA靶向疗法研发公司。成立仅2年后，Ionis在纳斯达克正式上市；2017年，该公司旗下专注于心脏代谢疾病治疗药物的子公司Akcea Therapeutics登陆纳斯达克。Ionis官网资料显示，其致力于搭建一个更好、更有效的药物发现平台，最大限度地提高所研发药物的价值，尽可能快速、有效地将其送到需要的人手中。

2016年，其重磅反义寡核苷酸疗法Spinraza（nusinersen）获FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）；2019年，该药在中国获批上市，治疗SMA患者，该药中文名诺西那生，中国相关权益为渤健（Biogen）公司；今日，该药获新增进中国国家医保目录。2018年，其反义寡核苷酸疗法Tegsedi（inotersen）获FDA批准上市，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的多发性神经病。

此外，Ionis还布局了40余条在研管线，适应症涵盖癌症、心血管疾病、传染病、肺部疾病等。比如，其与葛兰素史克（GSK）联合开发的在研反义寡核苷酸疗法bepirovirsen（GSK3228836）于今年8月获中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，拟用于慢性乙型肝炎的治疗；其与辉瑞（Pfizer）联合开发的在研反义寡核苷酸疗法vupanorsen于上个月宣布在2b期临床试验中达到主要和关键性次要临床终点。Vupanorsen靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），拟用于降低心血管风险和治疗重度高甘油三酯血症。

总结

很多疾病是由单个或多个基因突变，导致有错误的蛋白质被编码。传统的小分子药物往往靶向的是蛋白质的某个活性区域，但很多可以作为疾病治疗靶点的蛋白质，并没有可结合的活性表面，让小分子药物一度“无从下口”。为了突破这一困境，科学家们将目光聚焦于靶向上游的DNA与RNA，希望通过直接靶向调控基因表达来治疗疾病。RNAi和ASO等核酸药物近些年在罕见遗传性疾病中已获成功运用，但该类药物获大众熟知或许由曾经小众的mRNA疫苗在新冠疫情的出色的预防效果带来了开发热度和知名度。期望这类开发周期短、疗效长的核酸药物在更多常见病中获成功开发，造福患者。

参考阅读：

[1] RNAi治疗高血压、阿尔茨海默病等常见病，Alnylam展示广泛应用前景

[2] 艾博生物领衔2021年Q3融资，寡核苷酸疗法领域发展按下快进键

[3] 精准调控缺陷基因，这种分子有望开启个体化治疗的新时代

参考资料:

[1] Top 10 RNA-Based Biopharmas. Retrieved 2021-11-17, from https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-rna-based-biopharmas/

[2]  Yoji Yamada et al., (2021), Nucleic Acid Drugs—Current Status, Issues, and Expectations for Exosomes, Cancers, doi: 10.3390/cancers13195002