来源：美中药源 2018-05-24

今天默沙东宣布其PD-1抗体Keytruda在一个晚期鳞状非小细胞肺癌三期临床试验中达到OS、PFS双终点。这个名叫Keynote-407的试验比较在紫杉醇/铂类药物中加入Keytruda作为一线疗法对OS和PFS的影响，结果加入Keytruda显著延长OS和PFS。这个试验具体结果将在今年ACSO会议上公布。今天默沙东股票仅有小幅上扬。

肺癌是致死人数最高的肿瘤，因此也是最大的肿瘤市场之一，而Keytruda有望成为这个最大肿瘤市场中的最大产品。作为一线用药Keytruda单方已经被批准用于PD-L1表达高于50%的患者，上个月公布的KN-024显示Keytruda单方在PD-L1>1%人群也比标准化疗显著延长OS，所以标签有望扩展到这类人群。对于PD-L1阴性人群Keytruda与培美曲塞/卡铂复方组合已批准上市用于非鳞状NSCLC，生存优势也在后来的KN189中得到验证。而今天这个试验结果有望把标签扩展到鳞状NSCLC的PD-L1阴性患者人群。

现在只有阿斯列康的Imfinzi在三期NSCLC比Keytruda更早，会提前劫走部分患者。罗氏的Tecentriq的三方组合也在四期一线几乎全部病人显示优于标准疗法的疗效，是Keytruda的一个竞争对手。其它组合如与CTLA4抗体的组合现在表现不佳，只有施贵宝的Nipi组合在高TMB显示生存优势。后来的PD-1药物可能只有和化疗一起看看热闹的份了。现在肺癌市场只剩下约占15%的小细胞肺癌和20%左右的激酶变异的NSCLC。KN028已经显示Keytruda在SCLC产生~30%应答率，所以有望进入这个市场。通常认为PD-1药物在激酶变异人群效果不佳，但这主要是根据小型临床试验的亚组分析，不一定十分准确。

检查点抑制剂、尤其是Keytruda和Tecentriq能在最致命肿瘤治疗中显示优于标准疗法的疗效对患者和厂家都是十分幸运的事情。因为尽管这个机理听起来非常有道理、也在多种晚期肿瘤的早期临床试验产生较高应答率，但PD-1药物在一些较小适应症的三期临床中先后败给标准疗法，尤其是在胃癌和膀胱癌的治疗。如果PD-1还不是万能药，那么在较小适应症失败、而肺癌这个头号杀手受到最严厉惩罚对厂家和社会来说还都是不幸中的万幸。

造成这种靠天吃饭局面的原因一是因为这类药物的精确作用机理还不是十分清楚，这导致现在制药业还不能有的放矢地扩大应答人群。二是现在的优化、评价路径上存在多个空白，多数组合只能靠临床试验筛选，这严重影响开发和资本效率。很多机理如A2A、ICOS这样进入临床后才发现信号欠佳，而被寄予厚望的IDOi在消耗大量资本后折戟沉沙则给这个领域浇了一大盆凉水。现在细胞因子如IL2和IL10似乎能令PD-1药物PD-1低表达患者产生较高应答率，但这些还都是早期数据，能否真正转化为OS优势还是巨大问号。但是机理的模糊和优化路径的残缺也意味着意外惊喜可能随时出现，所以IL10、Il2的Peg制剂最近都被重金收购。今天KN407作为三期临床虽然阳性数据但MRK只上扬1%也说明投资者对PD-1成功率估值还是很高的。