今日，美国FDA发布了一份指南草案（下称草案），介绍了应该如何监管使用基因组编辑技术的人类基因疗法。草案里提到了目前基因疗法所存在的一些安全风险，也做出了一些监管的建议，比如需要进行至少15年的长期随访等。今日的这篇文章里，我们来一起了解下草案的主要内容。感兴趣的读者朋友们也可以点击文末“阅读原文/read more”，阅读原始草案文件。

为什么要发布这项草案？

草案里提到，在过去10年里，医药产业不断应用人类基因组编辑技术，也有多款基因疗法已经获批。这些疗法在治疗疾病上具有很大的潜力，但同时也存在潜在的风险。为了更好地让这些产品从实验室走上临床，造福患者，FDA决定发布这份草案，更好地协助产业评估这些疗法的安全性和质量。

这项草案针对哪些疗法？

草案对人类基因组编辑进行了定义，指那些对人类体细胞基因组的特定位置的DNA序列进行添加、删除、修改、替换的过程。它可以是体外（ex vivo，指编辑时细胞不在人体内）的编辑，也可以是体内（in vivo）的编辑，使用的方法可以依赖核酸酶，也可以不依赖核酸酶。

基因组编辑技术可能存在多个编辑基因组的元件，比如核酸酶、靶向DNA的元件（如CRISPR技术中的指导RNA）、DNA模板等。

产品开发需要注意哪些方面？

总体来讲，基因组编辑产品的开发需要注意三大方面：修改DNA序列的方法，使疗法生效所需的基因组修饰，以及递送基因组编辑元件的方式。

对于编辑基因组的方法，如果使用核酸酶（如锌指技术，TALEN技术，CRISPR技术等），会在DNA的特定位点引入DNA链的断裂。如果不使用核酸酶（如碱基编辑技术、合成技术等）则不涉及DNA的剪切。所以在选择基因组编辑方法时，需要综合评估想要实现的目标，以及所选择方法的作用机制。

对于使疗法生效所需的基因组修饰，草案也有详细讨论——不少基因组编辑方法依赖的是细胞内在的DNA修复机制，如同源导向修复（HDR）和非同源性末端接合（NHEJ）。两者区别在于前者还需要一条同源的DNA修复模板，以及前者更依赖于细胞周期中的S/G2期，而后者几乎不依赖细胞周期。草案也指出，这些方法虽然理论上较精准，但实际中依然可能出现意料外的DNA插入或者删除，导致不可预期的后果。

对于基因组编辑元件的递送，草案指出要评估不同方法的优势与局限。这些元件存在的时间越久，潜在的脱靶编辑风险和染色体重组风险就越大。为此，这些元件存在的持续时间需要尽量最小化，仅用于所需的编辑。对于体内编辑，递送方式还需要考虑能否靶向所针对的细胞与组织，而避免递送到非靶向的组织。

临床研究的考量

对于临床研究，草案率先指出要选择合适的研究人群，确保受益最大，风险最小。因此，这些产品的首个人体试验，应只纳入那些没有其它治疗选择的患者群体。一旦开启研究，就应当尽可能定期评估潜在的风险。

在监测和随访上，草案分为两块进行讨论，一块是与产品相关的不良反应，如脱靶编辑等。此外，研究人员们也需要监测是否存在和不良反应相关的细胞异常增殖、免疫原性、致瘤性等。类似的风险需要在临床前研究中就得到阐明和预测。另一块则是长期的随访，因为基因编辑可能在长期带来意想不到的后果。草案推荐在使用疗法后，进行至少15年的长期随访。

草案同时指出，如果疗法涉及到儿童，还需要额外的考量，来进一步规避风险。

数年前，FDA曾指出到2025年，预计每年能批准10-20款细胞和基因疗法。随着本次草案的出炉，相信更多生物医药公司也将更好地开展研究，加速推进创新疗法的上市。我们期待这一天能尽早到来，让更多无药可用的病患能得到治疗！

原文链接：https://www.fda.gov/media/156894/download