来源：药时代  2018-4-18

PD-1抑制剂联合治疗，争夺晚期非小细胞肺癌一线治疗，目前主要有三个流派：默沙东公司给出的方案是“K药联合化疗”、罗氏公司给出的方案是“T药联合贝伐联合化疗”、施贵宝公司给出的方案是”O药联合伊匹木“。这三个方案，均开展了入组人数众多、国际多中心的三期临床试验、而且早就宣布试验获得成功；但是详细的数据，都保密到家。

终于，等到了2018年4月16号，美国癌症研究协会年会，组委会特意将三大研究放在一个单元里，集中发布，火热讨论。至此，三个重磅的三期临床试验，揭开了神秘的面纱。

Keynote189：K药联合化疗，死亡风险降低51%

616名无EGFR、ALK突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者入组。410人接受了K药联合化疗（铂类+培美曲塞），206人接受了安慰剂+化疗（铂类+培美曲塞）。入组的患者中，88%的人曾经吸烟。中位随访10.5个月。

结果显示：截止到2017年11月8号，K+化疗组依然有33.8%的患者还在接受治疗，而单纯化疗组只有17.8%的患者还在接受治疗。在单纯化疗组，出现疾病进展的病人里，有67人后续接受了K药治疗，18人自行购买药物接受了PD-1抑制剂治疗，也就是说已经有83人后续其实也接受了免疫治疗。

即便对照组有一半的出现进展的患者交叉到了PD-1抑制剂组，但是K药联合化疗，对比单纯化疗，作为一线治疗，依然显示了明显的生存优势。K药+化疗组，中位总生存期远未达到，而单纯化疗组中位总生存时间11.3个月，K药的加入，让患者死亡风险降低了51%——总生存时间的延长，在PD-L1强阳性（死亡风险降低了58%）、PD-L1阳性（死亡风险降低了45%）、PD-L1阴性（死亡风险降低了41%）均成立；在不同年龄、性别、是否有脑转移、体能评分、以及化疗选择顺铂还是卡铂，均成立。

有效率方面：K+化疗组，有效率为47.6%；单纯化疗组，有效率为18.9%——K药的加入，让有效率翻了一倍还多。

1年生存率：K+化疗组，1年生存率为69.4%；单纯化疗组，为49.4%——K药的加入，让1年生存率提高了20个百分点。

副作用方面，两组基本类似。3-4级不良反应，K+化疗组，发生率为67%；而单独化疗组，是66%——没啥差别嘛。两组由于治疗导致的死亡，发生率分别为6.7%、5.9%。

PD-1抗体K药联合化疗，在2017年5月，已经凭借二期临床试验的数据，获得了批准上市，并被写入指南。这一次三期临床试验数据出炉，再一次证实了K药联合化疗的威力，地位更加稳固。

Keynote189上述亮眼的结果，火线发表在了NEJM杂志上。

IMpower150：T药联合贝伐+化疗，不论PD-L1阳性阴性、不论EGFR/ALK是否突变，均延长生存期

这一次展示的是晚期非鳞非小细胞肺癌，接受T药联合贝伐+化疗，对比安慰剂联合贝伐+化疗，详细的亚组分析结果。

首先，在全部的800名患者中，T药的加入明显延长了中位无疾病进展生存时间，8.3个月 vs 6.8个月，疾病进展风险下降39%。在EGFR或ALK突变的108名患者中，T药的加入明显延长了中位无疾病进展生存时间，9.7个月 vs 6.1个月，疾病进展风险下降41%；对于携带最常见的EGFR突变（L858R或19外显子缺失突变）的59名患者，结论也类似。690名无肝转移的患者，T药的加入，让疾病进展风险下降36%；110名有肝转移的患者，T药的加入，让疾病进展风险下降60%——因此，不论EGFR、ALK是否突变，不论是否有肝转移，T药的加入都显著延长了患者的无疾病进展生存时间。而且，令人大跌眼镜的是，这一次的研究提示：EGFR或ALK基因突变的患者，以及合并肝转移的患者，T药的加入，获益更明显（该结论尚需进一步证实）。

其次，503名患者有足够的组织切片，分别用SP142以及SP263两种抗体做了PD-L1染色。根据这两种抗体染色的结果，将患者分成了PD-L1强阳性、PD-L1弱阳性、PD-L1阴性。结果显示：不论是PD-L1强阳性、阳性还是阴性组，T药的加入都显著延长了患者的无疾病进展生存时间，疾病进展的风险下降了23%-51%不等；PD-L1表达越高，获益越明显。

Checkmate227：O药+伊匹木，适合TMB大于10的病友

这是一项超大规模的三期临床试验，入组了1739名未接受其他治疗的、无EGFR和ALK突变的晚期非小细胞肺癌（腺癌、鳞癌、大细胞癌等都入组了）。根据PD-L1表达来分组。

PD-L1阳性（PD-L1表达超过1%）患者，随机分成3组：1组接受O药联合伊匹木单抗，1组接受O药单药，1组接受标准方案的化疗。

PD-L1阴性（PD-L1表达低于1%）患者，随机分成3组：1组接受O药联合伊匹木，1组接受O药联合化疗，1组接受标准方案化疗。

O药联合伊匹木单抗具体的安排是：O药3mg/kg，2周一次；伊匹木单抗1mg/kg，6周一次，患者最多用满2年。

中位随访了11.5个月。结果显示：对TMB≥10个突变/Mb的病友，O药联合伊匹木单抗，对比标准方案化疗，明显延长了无疾病进展生存时间，疾病进展风险下降了42%；明显提高了有效率，45.3% vs 26.9%；明显延长了1年的无疾病进展生存率，42.6% vs 13.2%，翻了3倍；而且，该结论对PD-L1阳性、PD-L1阴性；对鳞癌、非鳞癌、腺癌等均成立。

然而，对TMB此外，O药单药，对比化疗，即使是TMB高的患者亚群里，也并未显示出优势。

3-4级不良反应发生率：O药联合伊匹木单抗，对比标准方案化疗，基本相当，31.3% vs 36.1%。

checkmate227上述结果，同样火线发表在了NEJM杂志上。