MAH制度旨在发挥鼓励创新、促进产业结构调整和资源优化配置、强化主体责任的功能。MAH作为药品注册证书的所有人，需要对药品整个生命周期全面承担责任，必须具备保障药品的安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控体系和责任赔偿三大能力。

撰文

李洁

瓴路药业药政事务部高级副总裁

章军

瓴路药业药政事务部副总裁

陈玉洁

瓴路药业药政事务部高级经理

上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度是欧洲、美国、日本等制药发达国家在药品监管领域实践了几十年的成熟做法，它将生产许可和上市许可分离开来，有利于明确药品质量责任，提高药品研发的积极性，鼓励科研成果向药品快速转化，同时也促进了委托生产行业的蓬勃发展。

MAH制度的中心思想是MAH依法对药品全生命周期内的药品安全性、有效性和质量可控性负责并承担主体责任。中国MAH的建立和实施必将大大提升我国药品的质量，促进我国医药产业的持续健康发展。

我国MAH制度法规进展概要

MAH制度在我国从“试点”到确立经历了一段探索过程。2015 年8 月，国务院颁布了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，首次提出开展药品MAH制度试点的概念。2015年11月，第十二届全国人大常委会第十七次会议审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，随后，MAH制度在北京和上海等10 个省和直辖市开展试点，在试点行政区内允许药品研发机构或人员成为MAH、试点行政区内的生产企业可以成为受托生产单位。

2019 年12月1日，新修订的《药品管理法》正式实施，标志着以MAH制度为基础的药品监管体系正式在我国建立，MAH制度旨在发挥鼓励创新、促进产业结构调整和资源优化配置、强化主体责任的功能。

此后，一系列配套政策出台，包括《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法》。 同时，国家药品监督管理局还陆续发布了《药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）》《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》和《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（征求意见稿）》等，以待在药品全生命周期的各个环节进一步明确MAH的责任和相关要求。

上述诸多法规的核心要求是：MAH作为药品注册证书的所有人，需要对药品整个生命周期全面承担责任，必须具备保障药品的安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控体系和责任赔偿三大能力。特别是药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人全面负责药品质量。MAH 要具备质量管理能力，建立质量保证体系，对药品的药学研究、非临床研究、临床试验、生产经营、销售、上市后研究、不良反应监测、医院使用（细胞治疗产品）等环节的质量全面负责。

在各环节中，MAH必须遵守相应的质量管理规范，并保证持续合规。尤其对于委托活动，如委托研发、生产、销售、仓储运输等，MAH都应依法评估，委托有条件的合格受托方，签订委托协议，并对受托方进行审计和监督。MAH还应建立相应的制度，如年度报告制度、药品召回和追溯制度等。而境外MAH，应当由其指定的在中国境内企业法人履行MAH义务，与MAH承担连带责任。

MAH制度实施中的机遇及挑战

1． MAH制度实施中的机遇

药品MAH制度试行前，我国实行上市许可与生产许可合一的管理模式，仅允许药品生产企业在取得药品批准文号、经GMP认证后，才能生产该药品。新药研发机构获得新药证书后，只能将相关药品技术转让给药品生产企业。这种药品上市许可与生产许可“捆绑”的模式不利于调动药品研发者的积极性，不利于按市场经济规律合理配置资源，导致不必要的重复建设。MAH制度的实施改变了过去上市许可与生产企业捆绑的模式，将上市许可与生产企业分离，带来了一些制度方面的红利和机遇：

提升药品研制积极性：法规明确了研发机构也可成为MAH，这有利于调动药品研发机构和科研人员的积极性。

责任到位、层层把关：MAH需要为药品全生命周期负责，这有助于促进MAH主体责任到位，也有助于监管机构的科学监管。

企业自主配置资源：MAH制度很大程度上提升了企业自主配置资源的自由度，可以自建生产场地，可以委托生产、委托经营，还可以转让MAH 等。

这些MAH 制度带来的长期红利，有利于提高产业效率，促进产业升级，推动企业参与跨境合作和国际竞争，进行国际并购和开拓国际市场，从而使企业做大做强。

2. MAH制度实施中的挑战

近年来，随着我国制药行业的逐渐发展，境内企业作为中国MAH，布局海外市场的情况也日益增多，同时，国内新兴的生物制药公司通过License-in的模式，大量引进海外的创新产品以丰富产品管线。在此过程中，企业的需求逐渐多样化，对于MAH制度的实施也带来了相应的困难和挑战。

1）在实施时存在MAH和制剂企业难跨境的问题尽管《药品管理法》并未言明药品上市许可人及药品生产企业不能跨境，但实践中无法实现，因为存在极大的困难和挑战。

以现在越来越多的进口产品License-in的模式为例，情况较为复杂，中国的生物制药公司已经成为该产品在中国或亚洲地区的实际权益人，很难仅要求国外CPP（药品上市销售证明书）上的上市许可人（授权方或国外部分国家的实际权益人）作为中国的MAH承担相关法律责任，而且授权方或其他国家的产品实际权益人也往往没有意愿作为该产品在中国的MAH。但这类产品申请在国内上市以及发生上市后变更时，就会受困于CPP或者国外变更批准文件的限制，导致药品的中国实际权益人无法提交上市申请或者补充申请。

另一方面，部分境内企业已开始积极拓展海外市场，有计划建立境内外的单个或多个生产场地，或者通过海外收并购等方式扩充生产线，以满足全球供应的需求。但目前对于境内MAH申请委托境外企业生产的情况，按法规要求，境内MAH需申请《药品生产许可证》，但实操中省局往往囿于实际困难不予受理。总之，在现阶段新法规实施过程中存在着MAH和制剂生产企业跨境难的问题。

２）委托生产、分段生产、多点生产的挑战和困难MAH制度的出台对于药品生产加工业的发展给予了充分的指导和支持，因为法规层面明确，MAH 可以自有生产场地和能力，也可以委托生产。但是，法规在执行层面的相关细节有待进一步解读和明确。

例如，因不同省份的监管机构对于产品的监管要求、力度等有所差异，目前国内分段生产的原料药中间体、生物制品原液的生产企业难以办理生产许可证；生物制品作为高风险的药品，分段、多场地和委托生产也是亟待解决的难题，以抗体偶联药物为例，其制剂中的细胞毒药物和裸抗分属高活性小分子和大分子，其生产都有其特殊性，两者的生产很难在同一家生产企业中实现，为保证药品生产的专业性和稳定的质量，国际上抗体偶联药物常规采用CMO模式进行分段生产，但目前在国内尚未被接受。又如某些特殊的药械组合，药品的生产可由境内完成，但受限于生产能力或条件，器械部分必须由境外生产厂完成，但由于MAH 制度实践中的不跨境，跨境的委托生产也无法进行。

3．业内期望和建议

对于上述企业在新法规MAH实施过程中或实际生产层面所面临的挑战，我们希望监管部门能够进一步完善MAH实施相关配套措施，指导企业一同探索在我国当前新药研发环境中的最佳解决方案。具体建议如下：

1）尽快出台MAH实施的细则及配套文件。建议监管部门能尽早颁布已广泛征求意见的《境外药品上市许可持有人境内代理人管理规定》、《药品上市许可持有人检查工作程序》和《药品上市许可持有人检查要点》等法规；同时针对MAH实施后的情况广泛收集反馈意见和建议，出台更为具体的细则和配套文件，以指导企业的实施。

2）允许MAH和药品生产企业存在跨境情况。 建议境外生产的进口药品（尤其是5.1类）申请在境内上市时，不强制要求境内上市的申请人（中国MAH）必须是境外CPP上的持有人。在MAH和境内代理人制度方面，我们建议能够在接下来相关的配套法规中给予境内代理人更多实际的权益，同一MAH的多个产品能给予不同的境内代理人，境内企业能够与境外企业一同作为“共同MAH”或者也可以直接作为境外生产产品的MAH，允许MAH与生产企业跨境，同时，一旦药品上市后发生质量、安全性问题等，药品监管部门可以通过作为MAH的境内企业或者被赋予实际责任权益的境内代理人沟通，有效实施检查、溯源，确认药品持有人是否依法履行了其在药品上市后质量管理中的主体责任并予以追责，这样可以进一步加强对境外生产药品的监管。

3）允许同一产品不同适应症在国内有不同的上市许可人。明确同一产品多适应症在中国可基于实际情况，由不同申请人持有不同适应症商业权益进行开发和商业化，递交上市申请获批后各个申请人可以成为各自负责适应症的MAH。

4）允许同一药品上市申请时申报两个或以上生产厂。明确药品上市申报时，同时提交2个及以上的生产厂的路径的情形，开放生物制品和化学药品的多个生产厂的相关管理。

5）允许跨省实现委托生产、多产地和分段生产。在生产方面，建议充分发挥委托生产、多产地和分段生产的优势，最大程度地保证药品的稳定供应，同时优化产业资源分配和生产力。允许跨境委托，将境内外药品上市许可转移与药品生产真正分离，促进产业结构调整和专业分工，从而提高产业集中度，促使技术转移的高效与成功。同时，建议明确生物制品可以分段生产，以抗体偶联药物制剂生产为例，能够允许其小分子、大分子、抗体偶联药物及最终制剂的生产在不同生产厂完成。