癌症患者最怕听到“癌症转移”这四个字。很多情况下，即便外科医生用一场干净利落的手术切除了肿瘤，也难以避免癌症在患者身体里的其他地方卷土重来。而且医生们常常发现，发生转移后的癌细胞有时还变得特别难治，原本有效的疗法也会失去作用。

最近，来自哈佛大学的科学家们开发了一种全新的“癌症疫苗”，希望在手术后打一针，就能预防癌症转移。在动物模型里，这种疫苗取得了非常好的效果，让癌症治疗领域的许多科学家都表示“看到了希望”。这一重要发现也发表在了顶尖学术期刊《自然》上。

要看懂这个研究，就不得不先提一下癌症和免疫系统的关系。癌细胞是由自身的细胞变异而来，原本就不像外来细菌那样容易引起免疫系统的注意。更何况癌细胞还非常狡猾，会利用一系列可利用的方法来麻痹免疫细胞，让它们不对自己发起攻击。于是就在免疫系统的眼皮底下，癌细胞在人体内悄悄繁殖，在重要器官里不断扩张。等到被发现时，往往已经为时过晚。

近些年，一种叫做“癌症免疫疗法”的创新疗法横空出世，被认为是癌症治疗领域的重大突破。这种疗法能阻断癌细胞的欺骗，重新激活免疫系统，促使各种免疫细胞攻击癌细胞。在这种疗法下，原来已经接受过大量治疗，癌症却依然没有办法被治好的患者，又有了新的治疗选择，甚至看到了康复的希望——在这种疗法的治疗下，一些患者能长期无癌。为了表彰这一突破，两名开发癌症免疫疗法的科学家也在2018年获得了诺贝尔奖。

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Thu. 7 Jul 2022.

哈佛大学带来的癌症疫苗就和诺贝尔奖的研究息息相关。几十年前，科学家们在免疫细胞上发现了一种叫做CTLA-4的蛋白。它就好像是免疫细胞的刹车，一旦启动，就会抑制免疫细胞的活性。因此研究人员们开发了一种能够抑制CTLA-4的抗体疗法，并在黑色素瘤等癌症治疗中取得了新的突破，显著缩小了患者的肿瘤，延长了他们的生命。免疫学家James Allison教授也正是因为这一方面的工作斩获诺奖殊荣。

随后的岁月里，更多研究人员们围绕CTLA-4做了更多的工作，想要找到治疗癌症更好的方法。在其中一项研究中，科学家们给一些晚期癌症患者同时注射了抗CTLA-4抗体和死亡的癌细胞，想要激发人体对肿瘤的自身免疫力。按设想，在免疫力被激发起来后，人体或许能针对癌细胞上的一些特殊突变做出免疫反应。但后续的分析却有了意想不到的发现——在一些生存较久的患者体内，找到了一种奇怪的抗体。

这种抗体靶向的是MICA蛋白，本身是细胞表面表达的一种“警告信号”。当一个细胞体内出现大量DNA损伤时，其表面就会出现MICA蛋白。由于癌细胞里有更多的基因突变，这类蛋白在癌细胞表面也更为常见，普通的健康细胞上却难寻其踪迹。如果做一个比喻，MICA就像是细胞给自己打上了一个“危险品”标签，希望免疫系统对其进行清除。

但癌细胞可没有那么顺从人体的这个自我防御机制。所谓道高一尺，魔高一丈，癌细胞也演化出了一种全新的机制，能把这种MICA标签从自己身上“撕掉”。所以在癌症患者的血液里，往往会出现很多游离的MICA——它们正是被癌细胞撕扯下后的产物。相反，癌细胞表面反而没了这种标签，就好像没有警示信号的危险品一样，能躲过免疫系统的攻击。

在那些生存较久的癌症患者体内所找到的抗体，恰好能堵在癌细胞“撕扯”MICA的位置，防止这个标签脱落。这样一来，癌细胞上就会积累MICA，让免疫系统意识到危险的存在，尽早消灭癌症。

在这一工作的启示下，哈佛大学旗下丹娜-法伯癌症研究所的Kai Wucherpfennig教授团队设计出了一种全新的癌症疫苗。它针对的是MICA，以及具有类似功能的MICB蛋白，并靶向它们保守的蛋白水解位点（“撕下”标签的位置）。同时，这种疫苗还将所针对的MICA/B结构域与来自幽门螺杆菌（Heliobacter pylori）的铁蛋白融合在一起，进一步刺激免疫系统做出反应。此外，他们也使用了一种生物可降解的网状材料来递送这一疫苗。按设想，这一疫苗在进入体内后，能产生针对MICA/B蛋白水解位点的抗体，阻碍这两种蛋白的水解，使它们在癌细胞表面得以保留和聚集。这样一来，各种免疫细胞就能对癌细胞做出反应，并发起攻击。

▲这款疫苗的设计示意图（图片来源：参考资料[1]）

本研究的第一作者‪Soumya Badrinath博士回忆，她在5、6年前就开始测试这种疫苗的潜力。在一部分小鼠中，她注射了这种疫苗；另一些小鼠中，她只是注射了来自细菌的铁蛋白作为对照。随即她给小鼠注射了黑色素瘤细胞，检查小鼠的癌症发病情况。显微镜下，没有注射疫苗的小鼠其肺部出现了几百个黑色的小肿瘤。相反，注射了疫苗的小鼠体内没有看到一个肿瘤。“结果就像黑白一样分明。” Badrinath博士说道。

尽管这一早期的研究取得了相当惊人的结果，但距离实际应用还为时过早。于是在接下来的几年里，研究人员们进一步对实验进行了优化设计，使其更为符合实际的临床场景。

如同开头所说的那样，许多癌症患者在确诊后会先进行手术，但又有不少会出现癌症的复发和转移。为了模拟这一情况，科学家们也使用了黑色素瘤和三阴性乳腺癌的小鼠模型，通过手术切除它们的肿瘤，再进行癌症疫苗的接种。后续分析发现，接种疫苗的小鼠，其癌症转移更少，转移后的肿瘤也更小，表明疫苗的确起到了预想中的效果。

▲接受疫苗注射后，无论是黑色素瘤小鼠模型（上图），还是乳腺癌小鼠模型（下图），其转移肿瘤的数量都更少，体积也更小（图片来源：参考资料[1]）

当然，小鼠和人还是有很大的不同。研究人员们同样考虑到了这点，并在非人灵长类动物中进行了重复研究。研究结果表明，该疫苗可以激发类似的免疫反应。下一步，研究人员们期待在人体中获得更多的数据。

这项研究吸引了很多癌症研究人员们的关注，因为一说到癌症疫苗，许多人都会想到更传统的开发技术——从肿瘤中获得属于癌细胞的新抗原，然后教会免疫系统识别这些新抗原。但这种高度个体化的癌症疫苗需要根据不同的病患设计不同的疫苗，开发流程非常复杂。即便最终成功开发，目前的临床数据也表明其能取得的效果有限，难以真正激发有效针对癌细胞的免疫反应。同时，它们还可能诱发肿瘤发生新的突变。

但这款创新的癌症疫苗有望规避这些常见的问题。因为它针对的是癌细胞进行免疫逃逸的一个普遍机制，因此可以提前开发，像其他“现货型”疫苗一样，随时使用，无需进行个体化的设计。此外它也无需激起免疫系统对肿瘤新抗原的免疫反应。“这是思考如何使用疫苗的一种非常有趣的新方法”，知名免疫学家Padmanee Sharma教授说道。STAT的相关报道也指出，这一疫苗具有与众不同的机制，有望填补目前癌症免疫疗法的一个空白。

当然，这款疫苗也不是治愈癌症的万能药。首先，它还没有在人类临床试验中得到检验，是否真的能帮到人类病患，还需要进一步的确定；其次，即便它真的能在人体中重复应有的效果，研究人员们相信它也无法让所有的病患受益——人类肿瘤有很大的异质性，总会有一些癌症患者的肿瘤上缺乏MICA/B，让疫苗不起作用。即便如此，就算只能让一部分患者控制癌症病情，那也是好的。几年后，我们能看到全新癌症疫苗问世，造福全球病患吗？让我们共同期待！

参考资料：

[1] Badrinath, S., Dellacherie, M.O., Li, A. et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature 606, 992–998 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04772-4

[2] New kind of off-the-shelf cancer vaccine reduces metastasis in animal experiments, Retrieved July 7, 2022, from https://www.statnews.com/2022/05/25/new-off-the-shelf-cancer-vaccine-reduces-metastasis-in-animals/

[3] New cancer vaccine delivers double punch to tumors, Retrieved July 7, 2022, from https://wyss.harvard.edu/news/new-cancer-vaccine-delivers-double-punch-to-tumors/

[4] Masahisa Jinushi et al., (2022), Therapy-induced antibodies to MHC class I chain-related protein A antagonize immune suppression and stimulate antitumor cytotoxicity, PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.0603503103