7月29日，NMPA官网公示显示，罗氏的恩曲替尼（Entrectinib）在中国获批。恩曲替尼是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，本次申请用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤，这也是继拉罗替尼后在中国上市的第二个针对于NTRK不限癌种实体瘤的靶向治疗药物。

何为NTRK

原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）是可调节哺乳动物神经系统突触的强度与可塑性的受体酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC三个亚型，分别由神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。TRK 蛋白细胞外域结构类似，但配体不同：TRKA 与神经生长因子（nerve growth factor，NGF）结合；TRKB 与脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和神经营养因子 4（Neurotrophin- 4，NT-4）结合；而 TRKC 与神经营养因子 3（NT-3）结合。这些蛋白通常在神经系统中表达，但当受到过度诱导激活后，TRK 发生磷酸化并激活下游的信号通道，包括 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最终导致肿瘤的发生。

图1 TRK信号转导通路

NTRK在肿瘤中的应用

NTRK 融合是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因，由NTRK 基因家族与其他基因融合所致，是一种罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检出率仅约 0.2%，在所有癌症中的检出率也仅有约 0.5%；尚无中国人群的流行病学统计数据，但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。

常见肿瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌（mammary analogue secretory carcinoma，98MASC）、甲状腺癌、胰腺癌及各种肉瘤等均可能发生，其发生率< 1%；但在部分罕见肿瘤，如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK 融合发生率高达90%～100%。

表1 NTRK基因融合阳性在各类癌症中发生频率

数据来源：弗若斯特沙利文《创新小分子靶向药独立市场研究报告》

靶向治疗药物大盘点

目前全球范围内的NTRK实体瘤靶向治疗药物只有拉罗替尼和恩曲替尼两个，值得注意的是拉罗替尼适应症中包括了儿童患者。

两者在国内上市时间相差仅有3个多月，但是由于恩曲替尼6月底之后上市，没有赶上今年的医保谈判，故两个品种的医保纳入时间有可能会相差一年，目前拉罗替尼还未能查询到国内的药品中标数据。

从2022年ASCO的摘要中公布的数据来看，拉罗替尼与恩曲替尼的临床汇总分析解结果均表现出良好的临床获益，安全性方面拉罗替尼治疗相关不良事件(TRAE)主要为 1-2 级，50 例(20%)患者发生 3-4 级 TRAE，5 例(2%)患者因为 TRAE 中止治疗；对于恩曲替尼大多数治疗相关不良事件(TRAE)为 1/2 级且不严重；最常见的是味觉障碍(36.6%)、腹泻(29.8%)和体重增加 (28.5%)。分别有 32.8%、24.3%和 7.2%的患者发生导致给药中断、剂量降低和停药的 TRAE。

表2  NTRK上市药物信息与临床数据对比

数据来源：药渡数据、2022年ASCO摘要整理

NTRK全球竞争分析

随着诸如EGFR、HER2等常见靶点的市场竞争加剧，越来越多的药企开始将目光转向罕见靶点，目前全球范围内处于临床阶段的品种共有27个，其中17个品种在国内同步研发，国内处于II期临床的品种也达到6个。

同时根据药渡统计，目前全球范围内处于临床前阶段的NTRK靶向药达到20个品种，作为一个癌症整体突变概率1%左右的罕见靶点，其研发热度已经逐渐高涨。

图2 NTRK靶向治疗药物研发品种分析

数据来源：药渡数据

表3  NTRK靶向治疗药物研发品种分析

基因测序行业发展助力罕见肿瘤市场扩增

对于NTRK这一罕见突变来说，虽然在癌症患者中的整体比例较低，但是因为中国患者整体基数较大，药物使用端还存在很大的潜在需求，根据最新预测，2022年中国新发癌症病例达到482万，新增死亡病例达到321万，在这两方面中国患者人数均远高于美国。

图3 2022年中美癌症新发和新增死亡病例数预测（单位：万人）

数据来源：《Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants》

同时相较于单癌，泛癌早筛需要对多靶点进行测序，以发现基因突变或甲基化位点，而测序成本的下降有助于基因测序的渗透率快速提高，进一步扩大泛癌种靶点药物的市场空间。

从历史数据看自 2003 年 4 月人类基因组计划宣布完成以来，基因测序成本以超摩尔定律的速度飞速降低，尤其在 2005 年 NGS 技术引入后，测序成本呈加速下降趋势。

图4 基因测序成本下降趋势

数据来源：NHGRI，东吴证券研究所

从相信随着肿瘤早筛的发展以及基因测序的普及，我国罕见突变的市场会逐步扩大，更大的市场在进一步激发创新动力的同时也能减轻热门靶点扎堆研发的情况，形成以临床价值为导向的差异化研发局势，助力中国新药创制蓬勃发展，早日迈入国际第一梯队。