☆  中枢神经系统领域在基因疗法、核酸疗法等新技术的帮助下重归辉瑞、罗氏等大药企的视野。阿尔茨海默病及神经退行性疾病依然最受关注。

今年5月公开的辉瑞116亿美元收购Biohaven公司，到目前为止依然是今年金额最高的并购。对于辉瑞而言，这是重新布局中枢神经系统（CNS）的举措；从行业角度来看，跨国药企回归是该领域药物开发回暖的一个重要标志。而各类交易是回归的主要途径。

据研发客统计，2020年截至目前，跨国药企在CNS领域5亿美元以上的交易有15项，包括合作开发、项目引入以及企业收购三大类。而他们回归的“姿势”显示出：阿尔茨海默病（AD）依然最受关注，新靶点和新技术渐成研发焦点。

败走AD，再战AD

7项交易明确与AD或者神经退行性疾病相关。这依然是行业投入的主要方向。

几年前，一些跨国药企宣布退出CNS领域，一些减少对这一领域的投入。根源之一，即是AD药物研发失败。

部分败走AD的药企选择了“从哪儿跌倒从哪儿爬起”。

2017年默沙东在研AD药物verubecestat的Ⅲ期临床失败，之后公司逐渐退出了AD的竞争。今年8月，其与Cerevance达成11亿美元的合作，利用Cerevance的NETSseq 技术平台筛选新的靶点，重新回到了这一领域。

葛兰素史克（GSK）在2017年关闭了中国研发中心。这一研发中心的重点研究领域就是AD、帕金森和各类疼痛疾病。2021年GSK又与Alector达成合作，开发针对神经退行性疾病的两款抗体AL001和AL101。

罗氏的AD药物gantenerumab也经历过两次临床研究失败，不过，这款药物依然在其管线中，2021年还获得FDA突破性疗法认定。罗氏最早在这个领域布局，2020和2021年两项合作依然在死磕这个艰难的领域。2022年6月，公司又遭遇一些挫折，其另一款淀粉样蛋白产品crenezumab宣告一项Ⅱ期临床失败。

百时美施贵宝（BMS）、艾伯维这两家药企的交易同样有关神经退行性疾病。

2022年3月，艾伯维以10亿美元收购了Syndesi Therapeutics。Syndesi进展最快的SDI-118用于治疗AD及其他认知障碍患者的认知问题。根据公司官网，艾伯维共有9个CNS项目，3个用于治疗AD。

2021年6月，BMS与Prothena达成研发合作，BMS获得在Prothena在研Tau蛋白抗体疗法PRX005的美国开发权益。目前，BMS管线中有4款CNS产品，PRX005与EVT8683均针对神经退行性疾病，后者来自Evotec的授权许可。

2018年宣布结束所有AD和帕金森等CNS在研项目的辉瑞，回归的阵仗显然最大，关注的方向却有所变化。116亿美元收购Biohaven，获得的最重磅产品就是偏头痛药物Nurtec，这款产品于2020年3月正式上市。事实上，辉瑞对Nurtec的属意还要更早，2021年11月，辉瑞已经与Biohaven达成战略合作，以总金额12.4亿美元获得Nurtec以及小分子CGRP受体拮抗剂zavegepant的部分商业化权益。

2019年退出CNS领域的安进，重新介入的方式则较为特别。其于2021年出资1亿美元与ARCH Venture Partners（出资4亿美元）成立 Neumora Therapeutics。Neumora专注脑部疾病精准药物治疗，成立之初就纳入ARCH旗下三家初创公司和两家公司的资产。安进同时与Neumora达成了开发合作：Neumora引进安进两个CNS项目全球权益，这两个产品分别是靶向酪蛋白激酶1δ和葡萄糖脑苷脂酶；Neumora还与安进的deCODE遗传学中心进行研究合作。

对于安进而言，投资加上自身管线的license out，是风险更为可控的策略。

新技术与多靶点

这些新近的CNS研发合作中，前沿的技术越来越受追捧。

比较引人关注的是基因疗法和核酸类药物，相关的合作有5项。这5项合作覆盖了不同的方向，包括腺相关病毒（AAV）载体基因疗法、基因编辑、RNA编辑、siRNA和反义寡核苷酸药物。

在基因治疗领域的合作很大一部分是解决组织特异的递送问题。诺华与Voyager、渤健与Capsigen这两项有关AAV基因疗法的合作，均是寻找更适合中枢神经系统递送的病毒载体；礼来与Evox的合作关注在RNA药物，合作的内容也是围绕在递送系统上，利用Evox的外泌体技术递送RNA药物。

渤健另有一项与Sangamo的合作关注在基因编辑上，具体合作项目包括ST-501（AD等tau蛋白相关疾病）、ST-502（帕金森等突触核蛋白病）、10个未公开项目（1个神经肌肉疾病，9个CNS领域）。Sangamo开发了锌指核酸酶基因编辑技术平台，多与大药企合作。

罗氏与Shape的合作有关RNA编辑。RNA编辑是近年来基因编辑领域大热的“新秀”，相较DNA编辑，RNA编辑的效果不是永久性的，可能有更好的安全性，很多企业在布局这个方向。

除了基因治疗这类新技术的应用，还可以观察到，同一疾病领域，项目的合作有较为多样的靶点选择。由于致病机制不明、生物标志物缺乏、血脑屏障、临床设计难等问题，CNS药物研发一直困难重重、成效不佳。相比于早些年业界一窝蜂冲向淀粉样变这一机制，多维度、多方向的布局，引入新技术和新靶点可能是更明智、更能降低风险的选择。