近年来，以细胞因子、受体和信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂发展迅猛，当前全球自身免疫性疾病（下简称“自免”）药物市场中，TNF-α抑制剂销售额仍位居前列，但已过峰值，未来将持续萎缩。JAK、IL-12/23、 IL-17、IL-4/13等新靶点药物市场规模加速放量，将实现持续增长。此外，OX40等新兴靶点在自免药物在研管线版图里占据一席之地，并逐渐显山露水。

兴业证券预测，全球自免药物市场将由2019年的1169亿美元增至2030年的1638亿美元，且生物药的市场份额将继续扩大，达到80%以上。中国的自免药物市场增长率显著高于全球，整体市场规模将从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元，其中生物药市场预期将从5亿美元增至166亿美元。

OX40: 自免领域的新星

OX40又名CD134，是肿瘤坏死因子受体超家族成员4（TNFRSF4），主要在活化的T细胞上表达，其配体为OX40L。此靶点研发热度最初集中在肿瘤中，主要开发的是OX40激动剂。因为OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活，增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，并在抗原攻击后增加肿瘤特异性记忆T细胞的生成，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。

与此相反，阻断OX40与其配体OX40L的结合，可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，OX40/OX40L拮抗剂/抑制剂对于以病理性T细胞为驱动因素的自身免疫性疾病具有治疗潜力，目前已有多个相关项目正在研发中。

OX40有望弥补前代产品的不足。与现有自免领域靶向药物相比，OX40拮抗剂在机制上具有显著差异：一是广谱性，可以广泛地抑制多种疾病相关信号通路，从而能在多种适应症中体现疗效；二是持久性，可以抑制记忆T细胞，从而在停药后病人还能持续应答。

首先是广谱性：以特应性皮炎（AD）的治疗为例，dupilumab是靶向药物的代表，2021年的全球市场销售额为52亿欧元。dupilumab直接靶向AD中驱动因素Th2细胞因子和多种炎症细胞内的信号通路，改善了AD的临床治疗格局。

而OX40机制的不同之处在于，它并未直接掐断炎症效应分子和效应细胞的作用，而是通过调节异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成，抑制了Th1/Th2/Th17/Th22等多种T细胞介导炎症应答的起始和放大，因此具有作用范围广、扼制源头炎症应答的优点。

数据来源|创响

由于OX40同时作用于多种活化T细胞，因此靶向OX40在治疗特异性皮炎、斑秃、类风湿关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病、哮喘等诸多适应症均具有潜力。

其次是持久性：经多个临床试验和候选药验证，OX40拮抗剂的疗效具有持久性。在rocatinlimab、telazorlimab和KY1005的研究中，大多数AD患者在停药4个月至半年后仍能维持较好的治疗效果。这提示阻断OX40通路具有持续改善疾病症状的效果，这对于长期生活质量不佳的轻度、中度自免患者来说可能更加适用。

蓝海市场与巨额交易

去年，协和麒麟宣布其在研产品KHK4083（rocatinlimab）治疗中度至重度特应性皮炎成人患者的II期研究达到主要终点。根据clinicaltrials.gov网站，KHK4083用于AD的II期临床结果显示，在第16周时，300mg剂量组的患者湿疹面积严重程度指数（EASI评分）与基线相比降低了61.07%（安慰剂组为15.01%），展现了显著的有效性。

特应性皮炎适应症领域已经拉开最激烈的研发竞争大战，据弗若斯特沙利文的数据显示，全球和中国的特应性皮炎市场份额将于2030年分别达到234亿美元和43亿美元，市场潜力仍然巨大。

也正因此，制药巨头们也纷纷布局OX40领域，近两年内就有两个巨额交易。

KY1005作用于OX40L靶点，也是一款OX40/OX40L通路拮抗剂，由英国生物技术公司Kymab开发，2021年1月，赛诺菲以14.5亿美元收购Kymab，进而获得了KY1005。

KHK4083由协和麒麟发现，2021年6月1日，安进以4亿美元首付款和8.5亿美元的里程碑付款，以及未来销售的特许权使用费获得KHK4083在除日本外全球市场的研发、生产和商业化权益。

虽然市场颇具吸引力，但开发一款OX40拮抗剂要面临的挑战也不小。作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体天然自带风险，这类抗体如果引起靶点交联，会短时内极大的激活T细胞，引起细胞因子释放综合征，严重时危及生命。因此，如何保证筛选到的是一款具有阻断活性而非激动活性的抗体、如何降低其体内交联风险、如何开展试验对风险进行充分评估等，都是确保OX40拮抗剂未来长期安全性的重点与难点。

OX40拮抗剂全球竞争格局

由于产品开发的难度大，据智慧芽数据库显示，全球处于临床研究阶段的OX40/OX40L阻断剂单抗品种仅有4款，尚无任何一款上市。其中，国内研发进展最快的拮抗剂为创响生物（Inmagene Biopharmaceuticals）的IMG-007，它能阻断OX40受体且不具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。

IMG-007是一款靶向OX40的新型拮抗性单克隆抗体，由创响生物从药物候选阶段进行临床前开发和临床试验开发。临床前研究结果表明，IMG-007能够以较高的亲和力与人OX40结合，从而高效阻断其与配体OX40L的结合，这种阻断作用可以有效降低OX40依赖性下游信号传导和T细胞释放的细胞因子。通过选择关闭OX40+T细胞功能，IMG-007有可能为病理性OX40+T细胞介导的多种免疫性疾病提供治疗方案。

IMG-007目前正在完成全球I期临床研究，是国内第一个也是目前唯一一个临床阶段的OX40拮抗剂。

IMG-007及其他同类在研产品的特点

数据来源 | 创响

注：Amgen的KHK4083采用POTELLIGENT技术平台去除抗体Fc端糖链中的岩藻糖，极大地增强与FcγRIIIA的亲和力，增强ADCC功能。(1,2)  Glenmark的GBR830为人源化的IgG1，具有典型单抗的Fc亲和力与ADCC功能。(3)  Sanofi的KY1005为IgG4亚型，其Fc亲和力与ADCC功能均减弱。(4)创响生物的IMG-007降低了其ADCC功能。(5)对于细胞表面靶点，Fc结合介导的ADCC、ADCP、CDC活性可能带来安全风险，活性越强风险越大。(6)

与同类在研品种相比，IMG-007的差异性体现在分子设计和临床开发策略上。

在分子设计方面：

第一，IMG-007阻断的是受体，而非配体。OX40主要表达在活化T细胞上，其配体OX40L则更广泛地表达在多种免疫细胞（尤其是APC细胞）及非免疫细胞上。因此，OX40靶点更易在外周血中被抗体结合阻断，且靶向OX40的抗体也与APC细胞接触地更少，可能能够减少免疫原性的产生。

第二，IMG-007消除了对靶细胞的杀伤功能，提高了长期用药的潜在安全性。OX40除了主要表达在活化的CD4 和CD8 T细胞上，同时也被发现表达在活化的Treg细胞、NKT细胞、NK细胞和中性粒细胞上。创响生物通过抗体工程技术大大降低了IMG-007的Fcγ受体的结合能力，这不仅可以减少体内交联风险，减少效应细胞的活化和细胞因子分泌，同时去除包括ADCC在内的Fc效应功能，避免了长期清除OX40表达的靶细胞，从而提升安全性，这对于需要长期用药的炎症/自免系统疾病尤为关键。

OX40领域的部分临床试验表明，仅仅依靠阻断OX40通路就可以实现显著疗效，并在停药后持久起效。分子的ADCC功能过强对于是否能增强药效尚未可知，可能反而会使患者发热、寒颤、头痛、恶心等不良反应增多。

IMG-007去除ADCC功能这个设计的好处已间接被KY1005的数据佐证。KY1005只通过结合OX40L阻断OX40通路，并不杀伤病人的活化T细胞。其用于中度至重度AD患者的IIa 期试验结果显示，低剂量组的EASI评分较基线评分改善了80.1%，而安慰剂组为49.4%，疗效不错；安全性方面，低剂量组的TEAEs发生率为34.4%，安慰剂组为31%，差异不大。

在临床开发策略方面：

由于AD适应症已获得临床上的概念验证，因此创响选择先从AD入手快速完成临床概念验证，并指导下一步适应症的拓展。同时，公司系统评估了多种相关适应症，将在有巨大临床未满足需求的适应症上继续推进，力争成为全球first-in-class的生物药。

IMG-007目前是中国第一个进入临床阶段的OX40/OX40L拮抗型抗体药物。它有望成为潜在的同类最优产品，且让我们期待更多的临床研究数据出炉。

参考来源

1. https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/06/amgen-and-kyowa-kirin-to-jointly-develop-and-commercialize-khk4083-a-phase-3ready-potential-firstinclass-treatment-for-atopic-dermatitis

2. Liu R, Oldham R J, Teal E, et al. Fc-engineering for modulated effector functions—improving antibodies for cancer treatment[J]. Antibodies, 2020, 9(4): 64.

3.https://glenmarkpharma-us.com/wp-content/uploads/GBR-830_Preclin-Char_IID-2018_FINAL.pdf

4. Saghari M, Gal P, Gilbert S, et al. OX40L Inhibition Suppresses KLH‐driven Immune Responses in Healthy Volunteers: A Randomized Controlled Trial Demonstrating Proof‐of‐Pharmacology for KY1005[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022, 111(5): 1121-1132.

5.https://www.inmagenebio.com/cn/zokibep.html?id=8e23e8a5-1e25-4e42-bbce-65c4e57927ce

6. Strohl W R. Optimization of Fc-mediated effector functions of monoclonal antibodies[J]. Current opinion in biotechnology, 2009, 20(6): 685-691.