近日（2022年12月7日），在肿瘤药物咨询委员会（ODAC）压倒性投票（14反对：2赞成）反对批准Oncopeptide的PDC药物Pepaxto上市后，FDA遵循了该专家会成员的意见，昨日正式宣布撤销对Pepaxto的加速批准，禁止其在市销售。

Pepaxto是一款靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC药物。2021年1月26日获FDA加速批准上市，与地塞米松联用于治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

但在获批上市不到半年，Pepaxto的验证性临床试验OCEAN就报告了令人失望的结果。该试验不仅未能达到总生存期（OS）的临床终点，且Pepaxto治疗组患者的死亡人数比对照组更高（总体生存风险比1.104），这个不利的生存风险也导致了FDA立即该临床试验以及其他正在进行的临床试验入组。而FDA本打算在2021年10月28日召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议来对Pepaxto的这个风险/受益评估，以决定Pepaxto继续留美销售事宜。不过，Oncopeptides未等到FDA专家会召开前先行做出了自愿撤出美国市场的决定，该司股价受到利空刺激，当天暴跌77%。

去年9月，在IMW上公布的Ⅲ期OCEAN研究最新数据似乎给Oncopeptides带来了重返市场的信心，该试验被宣布达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，总缓解率（ORR）为33%，PFS达6.8个月。基于这个临床数据，Oncopeptides又做出了取消了撤回的决定。

但美国监管机构对Oncopeptides对Pepaxto的受益风险抱有质疑，2022年7月20日，FDA再次宣布召开ODAC以对Pepaxto的受益风险进行评估。据FDA审评员Alexandria Schwarsin向ODAC提交的关于OCEAN临床数据的审查文件称，Pepaxto的中位OS比标准护理短，并且对该公司提供的PFS分析后发现，Pepaxto缺乏强有力的治疗效果。Schwarsin指出，考虑到OS损害，任何积极的PFS仍不足以支持其临床获益。一些ODAC成员也持保留意见。ODAC小组成员AndyChen在投出反对票时提出了对Pepaxto的总生存益处的质疑。另外一位投出反对票成员Anthony Sung认为，Pepaxto收益不会超过风险。FDA肿瘤卓越中心负责人Richard Pazdur指出，我们需要的是Oncopeptides提供确切的证据，而不是事后分析。而从Pepaxto的获批适应症来看，在继续将Pepaxto留市的理由已然牵强。近几年，医学进步已经使得多发性骨髓瘤的用药环境得到了大幅改善，治疗手段层出不穷。而Pepaxto疗效优势尚不突出，死亡风险还很高，FDA也很难找出理由将其继续留市销售。

加速批准将加速撤销

Pepaxto的撤市也反映了“加速审批”的艰难撤销弊病开始有所改善。“加速审批”这项新药审批政策最早在1992年确立，旨在根据经过验证的预测临床获益的替代终点或中间临床终点，加快用于治疗未满足临床需求的严重疾病的药物的批准。而获得加速批准的药物需要遵守上市后要求（PMR），确认其临床获益之后可由FDA转为完全批准，否则将撤销加速批准。而对于企业而言，无法按时完成相关验证性临床试验（被推迟）或难以确证临床获益是很普遍的，这些药物却通常仍在市销售。即便验证性临床宣告失败后，FDA也很少能够立即采取撤销监管行动，有些适应症在临床临床实践指南中继续被推荐--即便在制造商选择自愿撤回之后。

18个获加速批准适应症的验证性临床结果公布以及监管行动的时间线（1992-2020年）

FDA没能”将未能在验证性试验中验证其临床获益”的药物及时撤销使这项新药审批政策饱受诟病。2020年底，FDA对“加速批准”路径展开了全行业大审查，对那些曾通过加速批准通道上市，但未能在验证性试验中验证其临床获益的在市销售适应症进行清算，截至到2022年11月29日，已经有8个适应症遭到了撤市。最近FDA再次收紧“加速批准”审批政策，也明显看到撤销的提速。先前葛兰素史的其上市BCMA-ADC药物Blenrep的一项验证性III期临床DREAMM-3试验宣告失败，而在两周后就被迅速宣布了撤市。

参考出处:

1992-2020年间：获FDA“加速批准验证临床未通过”抗癌药撤销、撤回、转正等监管处理情况全分析

https://endpts.com/fda-pulls-oncopeptides-pepaxto-indication-opening-the-door-for-dangling-accelerated-approval-enforcement/