今年以来，全球最昂贵的药物屡次被刷新纪录。11月下旬，美国FDA宣布澳大利亚制药公司CSL Behring的治疗B型血友病的一次性基因疗法Hemgenix获批，定价为350万美元，成为新晋全球“最贵”疗法。

基因治疗作为一种有望彻底治愈疾病的手段，由于尚处于探索阶段，普及性和商业化模式还有待明确。由于技术难度和生产成本高昂，价格始终是基因疗法的一个痛点。但面对仍身处痛苦漩涡中的病人，昂贵绝不能一直持续，否则人类的医学进步将彻底违背初衷。

而要破解昂贵的问题，唯有产业化、规模化，但这似乎还有很长的路要走。

“最贵”的药物

由澳大利亚制药公司CSL Behring开发的Hemgenix是一种一次性基因治疗产品，由携带凝血因子IX基因的病毒载体组成。该基因在肝脏中表达以产生因子IX蛋白，增加因子IX的血液水平，从而限制出血发作。Hemgenix使用AAV5载体递送表达凝血因子IX Padua变体的转基因，这种变体比普通凝血因子IX的活性要强5-8倍，可以在更低的表达水平完成正常凝血功能。

据临床实验数据，Hemgenix的安全性和有效性在两项针对57名18至75岁患有重度或中度B型血友病的成年男性的研究中得到了评估。另外，在一项有54名受试者的研究中，受试者的因子IX活性水平增加，可以减少凝血因子IX的预防性治疗，年出血率(ABR)与基线相比降低了54%。接受一次注射后，94%的受试者得以免除终生凝血因子注射。

这是全球首个针对B型血友病的基因疗法。

而就在今年的8月，欧盟委员会(EC)批准BioMarin Pharmaceutical用于治疗A型血友病的基因疗法Roctavian(valoctocogene roxaparvovec)附条件上市，用于治疗严重A型血友病成人患者。这是全球首款获批治疗A型血友病的基因疗法，据悉，Roctavian的定价预计在每次治疗200万-300万美元之间。

基因疗法在血友病的治疗中首先突破，这是全球所有血友病患者之幸。然而，这两个基因疗法的价格不知道会不会也同时让这些患者感到绝望。

“昂贵”几乎已成为基因治疗的代名词。

由Spark Therapeutics公司研发用于治疗RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦(LCA)的基因疗法注射剂Luxturna单价为42.5万美元，双眼治疗费用为85万美元；

由Novartis Pharma AG公司研发的用于治疗脊髓性肌萎缩的AAV基因疗法产品Zolgensma年治疗费用约212万美元；

由Bluebird推出的用于治疗β-地中海贫血患者的基因疗法产品Zynteglo，定价280万美元；用于减缓4-17岁早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)男孩神经功能障碍的进展的基因疗法产品Skysona，定价300万美元。

如此高昂的费用，真让人为这些基因疗法的商业化捏一把汗。2014年，欧盟首款基因疗法Glybera获批上市，由荷兰生物技术公司UniQure开发，用于治疗罕见遗传病脂蛋白脂肪酶缺乏症，该药物将脂蛋白脂肪酶基因插入肌肉细胞。但是由于该病发生在极少数患者中（发病率仅为百万分之一），且售价高达100万美元，一度成为全世界最昂贵的药物，上市后仅售出一例。2017年，在Glybera上市4年后，UniQure公司决定将其退市。

▲来源：UniQure官网

在中国，第一款获批上市的CAR-T细胞疗法产品瑞基奥仑赛由于定价129万元/针，且完全自费，注定不是多数家庭能承受的数字。2022年上半年，药明巨诺总营收仅有6600万元，商业化成绩与当初上市的招股说明书预期完全不一致，这也导致了其股价的大幅下跌。

事实上，基因疗法除了商业化的挑战之外，在基础研究中，也还没有完全成熟，尚处于技术发展的初级阶段，基因治疗领域还有诸多问题等待被攻破。

尚待突破的挑战

基因治疗的出现并不久远。1971年，一项科学实验表明，可以将DNA注射到人体细胞中以解决这些细胞中的生物学问题。1972年，一篇发表在《Science》杂志的文章中首次提出，使用基因疗法作为治疗人类遗传疾病的手段。

科学家首次在临床试验中使用基因疗法则始于1980年代后期。直到1990年代初，研究人员才开始报告这些试验结果。大多数基因疗法针对的是遗传性疾病，也可以用来治疗某些癌症和病毒感染。

目前基因疗法分为两种方式。包括对患者抽血，在实验室中提取特定细胞进行基因编辑，然后将“治愈”的细胞重新注入人体，这是较为常用的方法；第二种是将基因直接靶向递送到体内，这项技术正不断发展与成熟。

所以目前基因疗法已经分化成为一个大类，基因治疗药物包括被批准的质粒DNA、反义寡核苷酸、小干扰RNA-脂质复合体、病毒以及遗传工程细胞治疗产品等。

▲基因治疗分类，来源：参考资料6

但是在技术发展的过程中，难免会碰到挫折。

2020年8月，日本制药公司安斯泰来的子公司Audentes Therapeutics宣布在其研究的AT132基因疗法临床试验中出现了第三起死亡事件。该患者参加了Audentes的罕见神经肌肉疾病XLMTM（X连锁型肌管肌病）基因治疗试验，在接受了高剂量的以AAV8（8型腺相关病毒）为载体的药物治疗一段时间后死亡。

在不到五个月的时间里，基因治疗领域又遭遇了两次挫折。2020年12月，UniQure的一项针对B型血友病的基因疗法被美国FDA叫停，起因是接受治疗后该患者患上了肝细胞癌；2021年1月，致力于罕见病精准医疗的Sarepta公司在披露一项关键研究没有达到其中一项主要目标后，其治疗杜氏肌营养不良症的最佳方法也面临着重大质疑。

总结来看，基因治疗主要面临三个难题。

一是药物传输送为主要技术障碍。在最小化毒性和免疫原性问题的前提下，生产商仍难以确定将疗效输送到靶组织的最佳剂量。

二是生产和供应链为主要的阻力。基因疗法生产复杂，仍需要人工操作，在细胞和基因疗法领域占主导地位的小型生物科技公司仍非常依赖于外部供应商，导致成本十分高昂。

三是基因疗法的效果仍然充满了不确定性。现实中，科学家们还在努力应对基因疗法持久性的相关挑战，这也引发了基因疗法是否真的能够“治愈”疾病的疑问。

不过尽管如此，基因治疗领域的投资热度依旧非常火爆。据统计，在2021年，基因治疗行业的投资总额达到了约115亿美元。在国内，对基因治疗的追捧也逐渐火热。

爆发的前夜

中国有中国的国情，大背景下，2018年国家卫健委等联合发布《第一批罕见病目录》，揭示罕见病的迫切临床需求，相当一部分罕见病“境外有药、境内无药”；近年来18A、创新药的突破催化着国内医药市场大热，融资环境向好；同时，政策方面，国家“十四五规划”也加大对细胞、基因疗法的支持。另外，在产业背景下，国内CXO尤其是CDMO公司近年发展迅速，为基因治疗的研发、生产打下基础。

▲中国在基因治疗方面的政策演变 来源：参考资料6

政策到位，资金很快就到位，人才也随之而来。

成立、融资，国内基因治疗公司百花齐放，涉及多种技术、多个领域，主要可分为3类，以AAV技术为主、以基因编辑技术为主及其他。

以AAV技术为主的公司约有32家，大部分同时布局多个疾病领域，比较多的领域是眼科以及CNS；以基因编辑技术为主的公司约有17家，一般体内疗法和体外疗法都会布局，最集中的疾病领域是血液疾病，也有部分公司涉及癌症，覆盖到传统基因治疗范畴外。

在这些公司中，我们也看到了许多大药企的影子，比如瑞宏迪医药为恒瑞医药子公司、弘基生物为康弘药业子公司、禾沐基因为华大集团子公司、赛斯尔擎生物为华海药业子公司等。

其中，研发管线进展较快、比较有代表性的公司包括信念医药、纽福斯、博雅辑因等。

▲国内知名基因治疗公司布局 来源：参考资料6

纽福斯成立于2016年，借助于成熟的AAV基因治疗技术平台，纽福斯已建立丰富的产品管线，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目。目前最新管线已经进入临床III期，为国内进度最靠前的基因治疗药物。

2021年7月，纽福斯宣布，中国首个临床阶段的眼科体内腺相关病毒(AAV)基因治疗药物NR082(NFS-01)用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变(LHON)第一阶段临床试验在中国完成首例患者入组及给药。NR082是国内首个获得临床试验许可的眼科体内AAV基因治疗药物，并已于2020年9月获得美国FDA孤儿药认定，为该产品加速国际化开发奠定了基础。

信念医药创立于2016年9月，创始人为著名基因治疗行业领军人物肖啸。作为全球基因治疗行业资深专家，肖啸拥有超过35年的AAV基因治疗行业研发转化经验和深远的国际影响力，主持了20余项目国内外基因治疗研究项目，带领团队成功研发了数十种AAV基因治疗药物及相关的关键技术，其研究成果被美国《Discover》杂志评选为年度全球科学领域100项重大发现之一。2016年8月，肖啸创办的Bamboo Therapeutics被辉瑞以6.45亿美元收购，药物目前已进入临床III期；2020年10月，其创办的Asklepios BioPharmaceutical被拜耳以40亿美元收购，多个药物已进入临床阶段。

2021年8月，信念医药自主研发的BBM-H901注射液成为国内第一个获批进入注册临床试验的血友病AAV基因治疗药物，12月完成中国首例B型血友病AAV基因治疗注册临床静脉给药，目前已经完成首批病人注射，进入到药物开发的临床II期。

▲信念医药创始人肖啸 来源：信念医药官网

博雅辑因成立于2015年，专注于基因编辑技术转化，致力于研发针对难以根治的遗传病和癌症的创新疗法。其打造了以基因编辑技术为基础的四大平台：体外疗法造血干细胞平台、通用型CAR-T平台；体内疗法RNA碱基编辑平台；高通量基因组筛选新药研发平台。目前最快的管线（治疗β-地中海贫血）于去年进入临床I期，是国内基因编辑疗法进度最靠前药物。2020年10月，博雅辑因顺利完成4.5亿元人民币的B轮融资；2021年4月，博雅辑因再次顺利完成4亿元的B+轮融资。

天泽云泰用于治疗B型血友病的VGB-R04产品于2022年4月完成首例给药；2021年12月获得美国FDA的孤儿药认定，这是首个中国自主研发用于B型血友病的体内基因治疗产品获得该认定。

朗信生物用于治疗RPE65双等位基因突变的先天性黑矇的LX101产品于2022年4月临床试验批准。

北京中因用于治疗CYP4V2突变导致的结晶样视网膜变性BCD的ZVS101e产品，处于临床试验准备阶段，2021年8月获得美国FDA孤儿药资格授权。

结语

基因治疗作为一门新技术，正在深刻地改变着医药行业的格局，然而，它还远未成熟，也就是说，还有许多未知数有待探索。在技术之外，临床的终点，只是市场的起点，“天价”的基因疗法在中国必须摸索出一个可行的支付方案，才能可持续发展。后续发展如何，美柏医健还将持续关注。

【参考资料】

1、《全球基因治疗上市药物盘点：有的售出天价，有的黯然退市》，生物世界，2021-2-2

2、《2021基因治疗领域面临的5大问题》，求实药社，2021-6-14

3、《细胞和基因治疗展现潜力报告聚焦“三个难题”“五个挑战”》，中国新闻网，2022-3-25

4、《国内基因治疗公司全盘点》，丰硕创投，2022-11-20

5、《中国基因治疗发展简史》，生物世界，2022-4-16

6、《基因治疗行业概览 》，求实药社，2022-3-22