2023年2月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Cue Biopharma宣布与小野制药达成战略性合作和期权协议，旨在共同进一步开发其CUE-400系列候选产品。根据协议条款，小野制药将向Cue Biopharma支付预付款，并在指定的期权期内全额资助与Cue-401相关的所有研究活动。在使其许可选择权后，Cue Biopharma将有资格获得总额约2.2亿美元的开发和里程碑付款，以及销售的阶梯特许权使用费。

CUE-401是一种双特异性融合蛋白，由减毒的IL-2变体和一个减毒的TGF-β变体融合到Fc上，旨在通过递送IL-2和TGF-β来选择性分化和扩增患者体内诱导的CD4+FOXP3+调节免疫T细胞（iTregs），从而有望用于治疗自身免疫和炎症性疾病，如红斑狼疮、炎症性肠病，类风湿性关节炎、移植物抗宿主病等。

▲ CUE-401（来源：官网）

一般情况下，Tregs通过在免疫细胞亚群中的细胞间接触和所分泌的抑制性细胞因子，对机体的免疫反应起负调节作用，提高机体对自身抗原的主动耐受，避免自身免疫性疾病的发生。Tregs数量减少或功能减弱会引起自身免疫性疾病的发生，数量过多或异常激活则会抑制免疫反应导致肿瘤免疫逃逸。故而扩增Tregs或增强其抑制功能是一个具有前景的自免疾病治疗方法。

多种自免创新疗法齐发

除了CUE-401这类靶向Tregs的双特异性融合蛋白疗法外，针对自免疾病，研发人员已经探索出了不同的创新疗法，包括Tregs细胞疗法、CAR-T疗法、基因疗法、mRNA、干细胞疗法等等。

Tregs细胞疗法

自体Tregs细胞或者工程改造制备的CAR-Treg均具有治疗自免疾病的潜力。其在治疗GVHD、1型糖尿病、多发性硬化症、炎症性肠病、类风湿性关节炎、血友病、白癜风等疾病中均有报道。目前，国外已有多款候选产品进入临床阶段，并初步取得了疗效。

▲ 布局Tregs疗法的主要企业（医麦客整理）

已进入2期临床试验的Coya 101是一种自体Tregs细胞疗法，旨在治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。其在2022年9月发布的临床数据显示：8名接受治疗的患者中有75%的患者减缓了ALS的进展，初步验证了这一候选产品的疗效和安全性。目前，Coya 101正处于2b期临床研究阶段。

CAR-T疗法

CAR-T疗法治疗自免已经是其突破当下“内卷”的重要方向，且这一研究也取得了初步成果。近期，Georg Schett教授等人在《柳叶刀》期刊上发表了一篇“CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome”论文，文章报道了研究人员利用CD19 CAR-T细胞疗法治疗抗合成酶抗体综合征（ASS）患者，经治疗后患者的身体状况显著改善，肌肉力量及耐力逐渐恢复，治疗6个月后，患者几乎完全恢复。

而这一团队此前曾用CAR-T疗法成功治疗了系统性红斑狼疮患者，5例患者在17个月的随访中未出现复发。此外，国内外企业Kyverna、Cartesian Therapeutics、药明巨诺、驯鹿生物/信达生物等均已布局CAR-T疗法治疗自免。

基因疗法

抑制PD-L1表达能够解除免疫抑制促进免疫细胞杀伤肿瘤，而自免是由于机体对自身抗原发生免疫反应而导致的，那么上调PD-L1或许能够促进免疫耐受，从而克服自免。基于这一想法，Altheia Science开发了利用慢病毒改造自体造血干细胞的基因疗法以上调PD-L1，用于治疗1型糖尿病（T1D）。目前该公司的候选产品尚处于临床前阶段。

去年11月，Garvan医学研究所获得了澳大利亚政府提供的数亿美金，用于推进T1D基因疗法的临床研究，该疗法旨在通过GARV-AAV2-A20病毒递送系统将制造A20的基因转运到供体胰岛细胞中，再移植到患者体内，这也是全球首次将工程化胰岛细胞移植到人类体内以治疗T1D的临床试验。

mRNA疗法

mRNA疗法的两大巨头Moderna和BioNTech都已着手布局自免方向。2021年，Science发表了一篇文章报道了mRNA疫苗治疗自身免疫性脑脊髓炎的研究，构建一种mRNA疫苗旨在诱导蛋白翻译以扩增抗原特异性效应调节性T细胞，以抑制自身反应性T细胞。该候选疗法在多发性硬化症的小鼠模型中，降低了疾病的严重程度。

而Moderna研发的用于治疗自免的mRNA-6231，旨在通过编码一种与人血清蛋白融合的长效、选择性白细胞介素-2（IL-2）突变蛋白，以激活和扩增Tregs。2021年8月，该候选疗法完成1期临床试验首例给药。

干细胞疗法

Creative Medical Technology Holdings是一家基于再生细胞的新特性来改变免疫细胞的企业，其开发了ImmCelz和MyeloCelz，均用于治疗自免疾病。其中，ImmCelz利用了成体干细胞能够赋予免疫细胞特定的特性，使用合格供体来源的成体干细胞与患者的免疫细胞一起孵育，使得免疫细胞获得目标特性，再将免疫细胞提取出来回输给患者。MyeloCelz的治疗方法也是相似的。

二者不同之处在于ImmCelz主要利用T细胞和B细胞来诱导人体自身干细胞的激活和愈合过程，而MyeloCelz 更多的利用先天免疫系统，特别是单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞。

总结

自免是一个具有巨大需求未满足的疾病领域，但当下已有诸多创新疗法在探索中，多款进展较快的候选药物已经在临床试验阶段取得较好的疗效。尽管当下创新疗法治疗自免还有诸多挑战，但未来随着研究的深入必将取得更多突破。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/cue-biopharma-enters-into-a-strategic-collaboration-and-option-agreement-with-ono-pharmaceutical-for-cue-401/

2.企业官网