近年来，FDA似乎对于药物风险获益的衡量越来越宽松化，例如此前获批的两款Aβ抗体，而近日（4月14日），FDA的精神药理学药物咨询委员会（PDAC）以9：1的结果来支持大冢制药和灵北的药物Rexulti（brexpiprazole）的新适应症——阿尔兹海默症痴呆的相关激越的上市申请。

其中激越指的是约45%的阿尔兹海默症患者有时候会出现一种不能用特定需求或意识混乱来解释的某些不恰当的语言、声音和运动性行为。（例如有时患者可能出现较强的攻击性行为，加大护理的困难）

这一适应症的申请事实上和Rexulti作为抗精神病药物的适用相耦合，Rexulti是一种非典型抗精神病药（第二代），这里的非典型有别于典型抗精神病药物（第一代）。

典型抗精神病药物的作用机制基本相同，都是去阻断多巴胺D2受体，而非典型作用机制各有不同，而这里的Rexulti的作用机制则可能包括拮抗去甲肾上腺素alpha1B/2C受体和血清素5-HT2A受体，以及部分激活血清素5-HT1A受体和多巴胺D2受体，此前该药物已经获批用于多种精神疾病例如：重度抑郁症和精神分裂症。

而争议的焦点则在非典型抗精神病药安全性上，在2005年时，FDA对于第二代抗精神病药这一类群曾经增加过一条黑框警告，在老年痴呆相关精神病患者中采用该类药物会导致死亡率增加。

当年使得FDA做出这一决策的数据来源于对第二代抗精神病药物的临床分析，荟萃性分析显示：对17项安慰剂对照试验(持续时间为10周)中，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。如阿立哌唑，利培酮，奥氮平等第二代抗精神病药中，均发现患者中风（致死性中风）或短暂性脑出血的事件更高。因此2015年REXULTl被批准用于治疗重度抑郁症和精神分裂症时，未被批准用于痴呆症相关精神病患者的治疗，且也被加了黑框警告。

9比1的票型来源于充足的临床数据

共同开发Rexulti的两家制药商——大冢制药和灵北制药当然想要摘掉这个黑框警告，同时拓展适应症，因此他们做了三项临床试验，数据被FDA的专家评价为相当充足，给人留下了非常深刻的印象，分析相当有说服力。

在持续时间均为12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行臂，患者群体为55岁-90岁的临床中，前两项研究331-12-283，331-14-213表明，在12周的治疗期间，该药物基于柯恩-曼斯菲尔德激越情绪行为量表（CMAI），减少了患者激越行为，均达到了临床终点。而第三项研究31-12-284虽然未能达到其主要终点，与安慰剂相比，在4周内接受剂量从0.25mg/天增加到2mg/天的个体亚组中，参与者对Rexulti的反应和耐受性在数字上有所改善。在数值上与研究31-12-283和31-14-213中接受Rexulti 2mg组的结果相似。

安全性方面，在研究过程中，服用该药物的655名参与者中有8人死亡(1.2%)，而服用安慰剂的388名参与者中有1人死亡(0.26%)。

而除了三项临床之外，大冢制药和灵北制药还进行了额外的安全检查——在上述三个接受用药的临床患者进行为期2个月的观察性安全分析。

总体而言，在风险方面，基于114天的采样时间框架，Rexulti相关的死亡风险(IRR:4.16 [95% Cl: 0.51, 33.83)与其他抗精神病药物估计的死亡风险遵循类似的趋势。

虽然数据详实，但是死亡率仍旧是服用该药物比安慰剂组要高(IRR: 4.75 [95% Cl: 0.59, 38.08])。

而从专家委员会的结论来看，鉴于没有好的选择，虽然他们赞成Rexulti作为阿兹海默激越药上市，但对于黑框警告仍旧得到了保留。

专家委员会认为Rexulti不适合症状轻微的人，并强调这种治疗也不适合症状严重的患者。然而，由于缺乏可用数据，他们没有推荐特定的患者人群。

也就是说，尽管他们赞同这种药物上市，但也黑框警告出了患者有可能因此死亡……但对于到底是轻度还是重度患者推荐用药，他们自己也没有主意。

有趣的是，唯一的反对票型来源于消费者的代表，PDAC消费者代表、药品安全倡导组织Woodymatters的联合创始人Kim Witczak不认为这些数据证明了此次临床数据超过了抗精神病药物的危险性。

他确实同意这是一个未被满足的需求，但他同时希望时间证明他是错的。

小编总结

总体来看，尽管临床数据详实，尽管专家认为这一适应症存在未满足的临床需求，但在这一缺乏标准护理的适应症上盲人摸象地通过批准，收益大于风险还是风险大于收益，可能就像是消费者代表所说的那样，只有时间能证明。

参考来源：

《阿尔茨海默病名词》第一版

https://www.medpagetoday.com/psychiatry/dementia/104041

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/205422s007lbl.pdf

https://www.fda.gov/media/167066/download

注：本文不具有任何医学建议和投资意见