中国的创新药投资似乎越来越面临一种“不知道该投什么”的困境。有意思的是，这个困境甚至是因为研发水平整体进步带来的。

十多年前国内谈创新药投资（其实也包括医疗器械），进口替代是最大的逻辑：fast follow & 赛道前三就足够打动各家投委。今时不同往日，国内新药研发水平无疑已经大幅进步，随之而来的是门槛也大幅降低，然后就是一个字：卷。

好吧，既然“跟随美国公司已经做过的方向”的投资策略变得似乎人人都能做，这条路肯定不大行得通了。倘若如此，去投那些“美国公司还没有做过的方向”呢？

不出意外的话，投资经理们会在投决会上被IC这么怼：“中国创新药公司实力超过美国了吗？好像没有吧，那么美国公司都没做的，你告诉我中国公司为什么能做出来？”好像还挺理直气壮。

等等，美国做了的，中国再做肯定卷；美国没做的，中国又肯定做不出来……这么两头堵好像没活路了。

创新从何而来：能不能，还是要不要？

我们先来看另一个问题：什么是Biotech能做，Big pharma不能做？

众所周知，相较绝大多数Biotech而言，Big pharma在资金实力、人才储备和临床数据积累方面无疑是有着全方位碾压的优势。可真正大比例的创新药产出，源头仍然是Biotech。

图1 Big pharma 与Biotech创新研发效率比较

Big pharma机制僵化，似乎是一个经常用来解释的理由。尽管如此，决定行动的Big pharma动作丝毫不慢，譬如帕博利珠单抗赢下NSCLC的临床速度。事实上任何Biotech都明白，若是同一靶点，但凡前景明确，睁开眼睛的Big pharma砸人砸钱绝不含糊。除非Biotech已在临床拉开足够的时间差，否则竞争起来，临床前研究领先的那点时间根本不够。

如果把格局继续打开，会发现互联网行业亦是如此。从Google到Facebook、Twitter，也包括国内如今日头条、抖音、美团等这些，初诞生时的产品形态对彼时的行业巨头而言，做出类似东西可谓毫不费力，可实际最终情形往往演变为某大佬形容的四阶段：看不见、看不起、看不懂、跟不上。

由此可见，对于“创新会由谁做出来”这个问题，恐怕不在于“能不能”，而在于“要不要”。对Biotech VS Big pharma如此，对创新药研发的中美对比亦是如此。

创新药无人区：远比想象的更多

更重要的在于，相较于互联网、芯片和新能源等行业相对集中的创新模式，新药研发的创新机会明显要分散得多，根本原因在于疾病种类多样带来临床需求的多而散。更重要的是，现有的创新药研发仍然存在大量的无人区。

以肿瘤药为例，2017年发表在NRD的一篇综述做过这样一项分析。在FDA批准的154款抗肿瘤药物（包括细胞毒类药物）中，总共涉及了109个靶点。现有肿瘤基因表达产物，大概有553个。尽管如此，这两项的交集只有区区30个。这意味着在已知的肿瘤基因相关产物中，近95%并没有被开发成药。数字之大，有点令人意外，而这还仅仅只是已知的肿瘤基因产物。

图2 肿瘤药物靶点和肿瘤基因产物重叠情况分析

这足以表明，现有的欧美主导的创新药研发仍然存在大量有待探索的创新无人区，包括疾病、靶点、方向。肿瘤领域的胃癌、肝癌等东方人群的大癌种便是典型，十余年前的HBV亦是如此。美国没有做，欧洲没有做，Big pharma没有做，跟这个方向究竟能不能做出来，是不是禁区，没有必然联系。

图3 中国主要癌症类型研发管线竞争格局分析（数据来源：医药魔方）

不仅“没有做的”不是禁区，有太多“主动放弃的”也不是禁区。欧美Biotech拿下Big pharma放弃的项目，最终研发成药的品种大有所在。最近的例子大概是Biohaven，2016年拿下BMS放弃的两款偏头痛药物Rimegepant和 Zavegepant，重启临床并开发成功后，2022年公司被辉瑞以116亿美元并购。

甚至那些后来取得成功的明星药物，研发过程也是九死一生，无论是CDK4/6抑制剂哌柏西利，或是BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼，研发过程都遭受了无数质疑和冷眼，数次险些胎死腹中。这些后来的白天鹅们，在早期真真切切看起来就是个丑小鸭。

降低无人区探索的风险：疾病生物学证据

探索无人区的收益是巨大的，当然风险也是不言而喻的。否则不会如此众多的新药研发者和投资人对此畏缩不前，毕竟大家都是聪明人。

话说回来，创新药研发本身就是富贵险中求的生意，要么是科学风险，要么商业风险，总得承担一个，甘蔗没有两头甜。如果明确没有能力或者意愿去承担商业“卷”的风险，那面对另一头的科学风险，咬咬牙也得上。

尽管如此，这并不代表我们只能闭着眼睛去撞大运。科学风险虽然不可能完全避免，但我们依然可以有途径尽可能降低。对创新药而言，这个途径非常明确，就是疾病生物学机制研究。

一个陌生蛋白，基于哪些证据可以作为创新药开发的靶点？通常可以想到的：分子层面，包括分子信号通路（TKI最常见思路），转录、翻译或者更新一点，表观遗传修饰。复杂一点到细胞层面，各种功能细胞类型激活和抑制（近年IO 抑制剂或激动剂常见思路），进而是各种动物模型验证。

这大概就是过往十余年，国内创新药投资人听到介绍最多的立项依据（当然fast follow还应该全面介绍同靶点已有临床项目开展的情况，尽管很多避而不谈）。

这些当然是重要的生物学证据，可是还不够。更重要的在于这个陌生蛋白，在疾病生物学机制层面，还有哪些证据：

我们的药物开发希望解决什么疾病？

这个陌生蛋白，既往相关基础生物学机制发现，多大程度在这些疾病的临床研究中得到确认？

目标疾病的哪些适应症有机会作为具体开发方向？

适应症特征能否进一步分型：亚型，治疗阶段，病理特征，用药史，等等？

陌生蛋白在目标适应症的表达丰度如何，是否有直接证据？

陌生蛋白的表达情况，与目标适应症的预后是否看到负相关？

患者特征能否进一步分型：地域、人种、biomarker，等等？

如何从疾病的发生和演变，从患者的组织微环境和机体等各层面，解释靶点和疾病的关系？

是否能找到一些遗传学（突变人群）相关证据，解释该目标蛋白在人体的可能作用机制？

类似这些，疾病生物学机制相关的证据，或许是过往国内创新药研究最为忽略的地方了。