家有千金，不如薄技傍身。寒冬之下，大型药企可以通过药品销售获得现金流，一定会令那些只能借助融资维持公司运营的Biotech们羡慕不已。不过，在ADC浪潮的席卷之下，中国Biotech通过license out补充资金，交出的答卷无论是被受让方的知名度，还是首付款额度亦或总交易金额，似乎都较大药企们“技高一筹”。

ADC交易合作迭起，Biotech蓄势待发

如果说初入寒冬还有侥幸心态，那么随着IPO受阻和投资机构持续观望，Biotech们真切地感受到开源节流、备粮过冬的必要性，公司裁员、产能转让、管线调整也就都成为不得不采取的措施。当然，合作交易也为有着一“技”之长的Biotech提供了新选择。

Claudin18.2靶点可谓点燃了寒冬下ADC赛道的合作之光。2022年5月，Turning Point宣布与礼新医药就Claudin18.2 ADC药物LM-302 (TPX-4589)达成许可协议，以2500万美元的预付款、潜在1.95亿美元的开发和监管里程碑付款以及商业销售里程碑和特许权使用费获得除大中华区和韩国外，全球开发和商业化LM-302的独家权益。此项合作达成，令Turning Point的管线产品迎来了首款ADC产品，成功地拓展了领域范围。更值得庆幸的是，双方合作达成不足一月，Turning Point便被BMS以每股76美元总价约41亿美元的价格收购，也算为LM-302 (TPX-4589) 的未来全球开发提供了更坚实的保障。

BMS之后，默沙东也选择加入Claudin18.2 ADC阵营。2022年7月，默沙东宣布以3500万美元首付款、潜在超9亿美元的开发、监管和销售里程碑付款获得科伦博泰Claudin18.2 ADC药物SKB315的全球开发、生产和商业化权益。而值得注意的是，5月份默沙东刚刚从科伦博泰拿走TROP2 ADC药物SKB264的全球权益，为此也付出了4700万美元首付款。两项合作之后，默沙东更是趁热打铁，与科伦博泰签订了7款临床前ADC候选药物项目的全球独占许可或独占许可选择权协议，一次性付出了合计1.75亿美元不可退还的首付款。

2023年2月，康诺亚/乐普生物共同宣布KYM Biosciences（康诺亚拥有70%权益）与阿斯利康签订CMG901的全球独家许可协议。此时，Zolbetuximab已然宣布了III期SPOTLIGHT研究的积极顶线结果，为Claudin18.2靶点临床前景注入“强心剂”的同时，也让Claudin18.2 ADC交易价格水涨船高。最终，阿斯利康给出了6300万美元预付款，总计最多11.25亿美元的价格。

当然，ADC领域的交易合作并不局限于Claudin18.2靶点，形式也越发多样，甚至拥有着抗体发现和开发优势的Biotech们也能搭上ADC浪潮的“顺风车”。2022年11月，百奥赛图与ADC Therapeutics签署抗体协议，授权其针对百奥赛图具有自主知识产权的3个肿瘤靶点的抗体分子进行评估，若ADC Therapeutics选择用于ADC药物的开发和商业化，则百奥赛图有权获得首付款。此前，和铂医药也曾授权LegoChem Biosciences和映恩生物针对特定疾病的单克隆抗体使用权，用于开发ADC药物。相应的，和铂医药也将基于具体协议收到不同的预付款、里程碑付款和特许使用权费。

同样，拥有ADC技术创新知识产权的Biotech们也通过技术授权和合作提前兑换价值。2022年6月，多禧生物宣布与强生公司旗下杨森制药生物科技公司达成合作和许可协议，多禧生物将应用其独有的ADC创新平台与杨森所提供的独有抗体，就至多5个靶点开发新型ADC药物。此次合作，也为多禧生物赢得强生创新旗下投资公司的股权投资。

映恩生物更是通过技术和产品授权两条通道为企业发展获得资金。2023年1月，映恩生物授予Adcendo ApS使用DITAC平台的技术许可。4月，映恩生物又与BioNTech就DB-1303 (HER2 ADC) 和DB-1311两款ADC产品签订独家许可和合作协议。根据协议条款，映恩生物将收到总额为1.7亿美元的许可预付款，以及两项资产的额外开发、监管和商业里程碑付款，总额有望超过15亿美元。

Biotech的创新与价值

通常，预付款为一项不必退还的付款，相对于“虚浮飘渺”的各项里程碑付款和销售提成或特许权使用费，不仅是实实在在的“过冬粮”，也是真真切切的产品价值体现。总之，能够被MNC“点名”，说明产品有着其独特的潜质，研究速度、技术创新、产品差异、临床潜力、战略价值…总有“一技之长”值得MNC看重。

第一三共DXd技术平台的面世以及德曲妥珠单抗等相关产品的不断崛起，为ADC领域注入了活力也带来了新的挑战。受限于公开资料的缺乏，对于目前国内Biotech们的ADC技术和产品创新度如何恐怕尚难定论，但亲身经历了内卷的Biotech，做出“差异化”的产品总是有“技”可循，能够被MNC看中必然也有可圈可点之处。

众所周知，ADC由抗体、Linker和毒素三部分组成。全球范围内，ADC的创新也主要集中在偶联技术、Linker和毒素探索。以科伦博泰为例，从目前公布的产品信息（SKB264）和部分代表性专利（WO2022253033/5、WO2021228141、CN110903395、WO2019214492等）可以看出，科伦博泰最显著的技术创新在于Linker与抗体的偶联技术。

当然，技术的创新不应是哗众取宠的变化。科伦博泰采用嘧啶替换常用的马来酰亚胺，猜测是想避免药物体内循环时发生的逆向脱落，减少Linker和载荷游离导致的毒性问题。同时，科伦博泰也有探索采取β-葡萄糖醛酸酶敏感接头实现肿瘤特意释放，此举也是进一步保障载荷在肿瘤位置的特异释放，LegoChem便是汲取了这种理念而设计的CS5001（ABL202）。

映恩生物相对而言是在毒素载荷的领域开展了更为广泛的探索（WO2022068878），也让我们看到DB-1303和DB-1305分别采取了差异化的毒素载荷P1003和P1021。映恩生物曾在第34届EORTC-NCI-AACR分子靶标与癌症治疗学研讨会上，披露了DB-1303与德曲妥珠单抗（DS-8201）临床前研究的数据结果，并指出DB-1303在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现的间质性肺炎。

B) DB-1303在CDX异种移植模型中的抗肿瘤效果；C) DB-1303在两个Her2低表达 PDX异种移植模型中的抗肿瘤效果

当然，ADC的技术创新最终就是要体现在产品的临床价值上。不过，对于受让方而言，除了产品的临床价值外，也要契合企业的战略价值。

辉瑞收购Seagen便是战略布局ADC的选择，BioNTech选择2款ADC产品同样也是补全产品管线的战略考量。此前，BioNTech已经将细胞疗法、抗体和小分子免疫调节剂添加到管道中，以实现多领域的癌症产品布局。不过，临床管道的抗体药物以双特异性抗体和单克隆抗体为特色，缺乏ADC产品的加持。

随着ADC赛道的持续火热，已经吸引了众多MNC的目光。2022年，新进临床的ADC产品呈现爆发式增长，几乎是2021年的两倍。其中，大部分产品均由美国和中国的制药公司开发，而在寒冬当中想要顺利推进临床研究，充足的现金储备便显得尤为重要。此外，来自亚洲特别是中国的ADC项目数量已经连续多年超越美国，自然也令国内ADC领域的Biotech们成为重要的种子选手。

不过，Biotech们要想获得MNC的青睐，还是需要展现自己的一技之长，用脚踏实地的技术创新和实实在在产品价值赢得掌声。