难治疾病背景下新药具有突出的疗效，是CDE接受单臂临床试验上市的关键。

单臂临床试验可以加速新药上市，减少病人入组数量从而节省新药研发时间和成本，因而越来越多企业希望采用单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市。曾有国家药监局药审中心（CDE）审评员开玩笑说，申请人向CDE审评人员咨询时，常常第一个问题是“计划开展一项单臂临床试验，请问CDE是否同意”。

南京医科大学生物统计学教授陈峰指出，2002年1月1日至2021年12月31日，FDA 共批准了563项新适应症，其中176项是基于单臂试验。“基于单臂设计获得附条件审批的新药，有一半最终未能转成常规批准。”

根据CDE数据，截至2021年12月31日，我国已有48个药物附条件批准上市，已有5个品种依靠单臂临床试验从附条件批准转为完全批准，转化率为10.41%。

为了让申请人更了解何种情况合适申请单臂临床试验，2023年3月14日，CDE发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（以下简称《指导原则》），希望科学引导行业正确理解单臂临床试验，严格其适用条件，确保其治疗获益大于试验自身不确定性所带来的风险。

首次先于美国发布指南

Fortrea Japan临床开发部（原Labcorp Development Japan）、《医药研发达人》主编高野哲臣指出，包括中国CDE在内的亚洲监管当局，历来技术指南的发布均晚于FDA。但《指导原则》，是CDE首次先于FDA发布。

2023年3月24日，FDA发布了加速肿瘤药研发指南的征求意见稿（Clinical Trial Considerations to Support Accelerated Approval of Oncology Therapeutics），其中涉及对单臂临床试验的技术要求。FDA的指南比CDE的最终版晚了整整10天，“从内容来看，CDE的技术指南似乎并不逊色于FDA。”高野哲臣说。

原CDE审评员、现博安生物首席医学官周明博士认为，CDE发布的一系列单臂相关指南强调RCT是新药获益风险评估的金标准、单臂试验存在局限性和不确定性，企业开展单臂临床试验的门槛进一步提高。

在中国，将单臂临床试验运用在抗肿瘤药上市申请并不是一件新鲜事。西达本胺和PD-1抑制剂等创新药的首次新药上市申请，都是运用单臂临床试验并获得批准。

早在2020年，CDE发布了《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》，支持针对缺乏有效治疗选择的肿瘤患者的新药开发，可以考虑不用设置对照组开展临床研究。

这些新药通常针对罹患晚期恶性肿瘤且无有效治疗的患者，他们的预后差、生存期短，或发病率低、开展大样本随机对照临床试验则无法使患者尽快获得有效治疗。通常来说，支持新药上市的单臂试验适合用在Ⅱ期临床试验阶段。

不确定性有哪些？

单臂临床试验的设计相对简单、研究周期短，可以更快获得药物的近期有效性证据，但其研究结果存在一定不确定性。因此，CDE对以单臂临床试验支持上市的抗肿瘤药的获益风险评估中，应该包括对药物的有效性、安全性和单臂临床试验结果的不确定的综合评价。申请人应严格把握其适用条件，科学开展和实施单臂试验，以确保肿瘤患者获益。

这一点陈峰也十分认同：“由于单臂试验不设立平行对照组，而是采用已有最佳治疗药物过往回顾性研究与试验组药物进行对比，在未设立随机化平行对照的情况下，单臂试验的局限性比较明显，容易产生偏倚。”

不少企业认为，以单臂临床试验快速支持上市，是CDE以患者为中心的体现。

君实生物的PD-1抗体特瑞普利单抗也是运用单臂试验获批。该公司相关人士认为，《指导原则》体现出CDE以真正具有临床价值的药物研发为宗旨。

但是，与公认的金标准RCT结果相比，单臂临床试验的结果具有一定不确定性。根据《指导原则》，单臂临床试验的不确定性包括人群基线差异、主动选择受试者的偏倚、疗效评价主体和方法的差异、替代终点（如客观缓解率ORR）与生存获益之间相关性的不确定以及在临床试验中其他因素的干扰。

其中，缓解率与生存获益之间相关性的不确定包括，单臂临床试验通常采用ORR作为替代终点，几乎不采用OS（总生存期）作为临床终点反映患者的生存获益。指南中指出，在一些恶性肿瘤中，ORR的提高不一定与生存获益直接相关，OS是有效性和安全性叠加的结果，因此，高ORR是否可以代表或转换为患者的生存获益，存在不确定性。而单臂试验往往用ORR作为临床终点，难以反映患者的最终获益。

在复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、Ⅰ期临床研究病房行政主任张剑教授看来，肿瘤药临床试验终点以OS为主还是以PFS为主，CDE需要一药一议。如果是鼓励原研药企创新，建议CDE适当放宽；但如果新药只是众多已有产品的类似药，建议严进严出，选用OS为终点，让企业知难而退。

需综合考虑六个条件

由于上述的不确定性，CDE发布《指导原则》严格规范其适用条件，阐明对单臂试验支持抗肿瘤药上市申请适用性的科学认识，确保受试者的治疗获益大于单臂临床试验自身不确定性所带来的风险。

在《指导原则》中，CDE列举了能适用于单臂临床试验的六种条件：

智康弘义联席CEO黑永疆博士提醒说，这六种适用情形可以帮助企业综合判定是否采用单臂临床试验作为关键研究，“但不是满足任意一条就能开展单臂临床试验，而要综合考虑六种条件，甚至要满足所有条件才能进行单臂试验。然而，如果有某一个条件不满足也不是完全不可能开展。”

CDE也指出，不是满足了上述条件，就一定可接受单臂临床试验作为支持上市的关键临床试验。最终是否可接受以其作为支持上市申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比、疾病和药物机制研究与单臂临床试验结果能否形成证据链等，综合判定采用单臂临床试验作为关键研究的合理性。

单臂临床试验的适应性也引发行业讨论。

上述君实相关人士回忆起当年特瑞普利单抗获批时，临床上还没有那么多的有效治疗手段，而到今天，企业在考量单臂试验作为注册试验申报NDA研发策略时，一定先定义什么是“复发难治”，受益人群是否最末线且无任何治疗手段。“在没有确证性临床获益之前，一定要慎重，也是为了患者能够得到有效治疗提供保障。”他说。

黑永疆在一场介绍FDA关闭PI3K抑制剂单臂试验会议上引用CDE化药临床一部主审审评员邹丽敏在CSCO年会上的观点时说，单臂试验不应单打独斗，要采用二维化的临床研发思路提高成功率。

邹丽敏以一个治疗恶性血液肿瘤的药物为例。该药在Ⅰ期试验时，单药用于末线人群治疗复发难治患者，同时在Ⅱ期试验在前线人群开展单臂确证性研究，最后在Ⅲ期试验开展联合随机对照研究。她建议，要用多维的思维开展单臂试验，多线布局临床试验以实现数据完整性。

周明认为，行业与监管需要彼此换位思考最为重要。企业在开展单臂试验前需要有充分的研究数据，包括生物标志物选择依据、疗效数据、疗效持续时间、剂量依据、总暴露量和安全性的证据，并有详实可落地的确证性研究方案；难治疾病背景下新药具有突出的疗效是CDE接受单臂临床试验上市的关键。

高野哲臣一直观察CDE法规动向。CDE在单臂临床试验上的严格把控，让他 “感受到CDE不做无故妥协的决心。”因此他认为：“企业在推进单臂试验的同时，要根据各种指南等制定科学的、符合伦理的、以患者为中心的临床开发计划，CDE和企业之间要有初步的讨论和共识。”