导读

随着临床创新的加速，越来越多的药物获得了针对亚型患者群体和早期疾病的上市许可。由于可供招募的患者较少，并且生成完善临床结局的时间漫长，这可能对临床证据的开发产生挑战。真实世界证据（RWE）能够补充和支持临床试验证据，同时减少卫生技术评估（HTA）机构决策的不确定性。随着RWE更为广泛地被采用，有案例显示RWE有助于推动积极的报销决策。然而，HTA评价对RWE的接受程度，以及其对HTA决策结果的影响仍然有限，而且在各国之间存在很大差异。尽管越来越多的倡议寻求解决这一差距，使患者能够更快地获得新疗法，但为了充分发挥RWE的潜力，各国和利益相关者之间仍需要实现更透明、更密切的合作。

本文探讨了RWE在HTA评估中的使用，以获知对最终定价和报销决策至关重要的因素。文中概述了RWE在当前抗肿瘤产品HTA中的作用，在这些抗肿瘤产品开发中有较多未满足需求，且开发临床证据存在较大挑战。文中亦探讨了接受RWE的关键驱动因素和障碍。

RWE在肿瘤卫生技术评估中的潜在作用

HTA、RWD和RWE的价值

卫生技术评估（HTA）是国际公认的“利用明确的方法，确定卫生技术在其生命周期不同阶段的价值的多学科过程。其目的是为决策提供信息，以促进实现公平、高效和高质量的医疗卫生系统。”虽然具体的评估方法、评估标准和HTA策的影响各不相同，但HTA的价值在于其被用于各国，为医药产品的上市和报销提供信息。在这一过程中，强有力的临床和经济证据至关重要，以确保新疗法能够改善患者健康，和/或能够为医疗系统节省资金提供支持。

在临床试验数据不足以证明干预措施价值的情况下，可利用RWE为评估提供额外证据。尽管确切的定义各不相同（图1），但真实世界证据（RWE）通常被认为是从对真实世界数据（RWD）的分析中得出的证据，以支持安全性、疗效、有效性/临床效益/成本效益主张。RWD本身是一个概括性术语，涵盖了在随机对照试验（RCT）环境之外从常规临床实践中收集的健康干预效果数据。RWE可以从临床试验环境之外的各种RWD来源中生成。例如，IQVIA对1,508份HTA记录进行了分析，探讨了所有治疗领域提交的RWD类型。这项分析所使用的数据来源非常广泛（图2），并强调了三类最主要的数据来源和研究类型。

RWE对HTA的决策很重要，因为HTA最终依赖于可用的证据为评估提供依据，关键挑战来源于支付方通常在初始报销评估时认为数据不足。特别是考虑到医疗领域的重点是精准药物或针对罕见病的药物，数据不足是HTA所面临的日益重要的挑战。

图1：FDA和EMA对RWD及RWE的定义

图2-1：重点RW研究类型

图2-2：重点RW研究类型

RWE在HTA中的应用不断增加

在HTA机构对罕见病、精准药物和提升药物可及性抛出橄榄枝，但仍面临不少挑战时，支付方和学术界更愿意接受使用RWE来补充临床试验证据，呼吁在报销决策中使用RWE来补充临床试验证据有效性的声音不断涌现，这在一定程度上也回应了有关“疗效-有效性差距”的论点。这些呼吁也得到了患者组织相关人士的回应，他们指出，RWE有可能更好地反映患者的真实世界经历，同时支持更快获得药物的倡议。除此之外，还有人指出，RWE可以更好地捕捉和理解传统上被排除在临床试验之外的弱势人群中看到的疗效，以便做出决策。

近年来，使用RWE作为HTA申报组成部分的情况显著增加，这也反映了RWE的重要性与日俱增。根据IQVIA对33个国家、83个HTA机构的16,515份HTA报告的分析，将RWE作为申报材料一部分的记录比例从2011年的仅6%上升到2021年的39%（图3）。在使用量增加的同时，有论文显示使用RWE来模拟RCT，可以得出具有参考性的结果，而美国FDA等机构发表的声明和指导表明，HTA和监管机构对其的接受程度越来越高。

尽管利用率有所提高，但一些人仍然对RWE能给HTA带来的价值持观望态度，并提出诸如RWE易受偏见或对患者差异控制不足等方面的担忧。利益相关者显然需要进一步开展工作，以建立对RWE价值的信心。

图3：RWE在HTA中应用的逐年变化

RWE接受度和影响不断提高

RWE接受度的关键驱动因素

IQVIA对HTA报告进行了分析，以确定接受RWE以提供对照药物数据或补充（长期）有效性临床试验数据的案例，因为这些案例是HTA评估的关键决策驱动因素，可能对HTA临床结局产生影响（图4）。本分析根据RWE对决策的重要性、接受程度、最终结果及其作为关键决策驱动因素的作用对案例进行筛选，并优选20个案例。我们又对这20个案例对应的已发表的HTA报告进行了深入的定性分析，以确定接受RWE的关键驱动因素和对报销决策的影响。应注意的是，这项研究只关注从积极案例中汲取的经验，因此并不旨在提供HTA机构接受RWE的整体观点。

从HTA报告中可以推断，数据质量和分析的稳定性是提高接受度的关键驱动因素，而各市场的HTA原型、适应症和RWE所推动的价值领域也很重要。虽然20项案例研究不足以得出关于在HTA中成功使用 RWE所需条件的结论，但从所选案例的评论和积极影响中确定了许多共性和关键趋势，这些条件有助于RWE被接受并产生积极影响。

图4：确定数据来源的方法

适应症

许多案例研究是在具有高度未满足需求和/或高度疾病负担的疾病中进行的。此外，7项案例研究是在罕见病中进行的。这些观察结果与之前来自IQVIA的研究一致，并且在2011-2021年期间，使用RWE的1,508份HTA报告中有963份（63.9%）是在肿瘤领域（图5）。应注意的是，既往研究并不完全侧重于使用RWE来提供对最终HTA建议有影响的信息，因此这些图中也反映了更广泛的用途，如流行病学以及了解当地治疗途径。

由RWE提供信息的HTA价值领域

在四分之三的案例中，RWE被认为对HTA有积极影响，RWE为SoC提供了外部对照药物数据，即在有效性或真实世界使用。一个值得注意的例子是TLV 对西米普利单抗的审查，其中关键试验缺乏对照药物组，RWE则提供了最佳支持治疗和铂类药物化疗的数据，从而证明了西米普利单抗的优势。在剩下的四分之一案例中，RWE用于提供干预有效性、替代终点验证和患者特征的数据。

图5：与RWE使用相关的治疗领域

各市场概况

除一项案例研究外，其他所有案例研究都是在成本效益市场（即加拿大、瑞典和英国）发现的，一项案例研究位于相对临床有效性市场（法国），这反映了在使用和接受RWE为HTA决策提供信息方面存在地域差异。其中一个理由是，成本效益市场（加拿大、瑞典和英国）需要数据来确定干预措施相对于SoC的成本效益，这可能会促使人们更广泛地接受将RWE用于关键决策驱动因素，例如提供外部对照药物数据或其他干预效果数据。相比之下，相对临床有效性市场（法国和德国）通常倾向于在没有RWE的情况下确定临床效益，即使这意味着依赖单臂试验（SAT）。部分原因来源于对RWE的负面看法，以及对用于调整偏倚的方法缺乏信任，这降低了在这些市场中使用RWE推动HTA决策的意愿。然而，即使是在这些RWE对HTA影响更有限的市场中，支付方也报告称RWE可以对价格产生非正式的影响。例如，在肿瘤领域之外，一位前G-BA成员引用了onasemnogene abeparvovic的RWE证据，证明了相较于SoC的显著改进，尽管没有被正式引用，但仍为定价谈判的参与者所熟知，并且对其最终价格产生了一定程度的影响。

RWE的适用性和质量

在RWE对HTA结果具有影响的所有情况下，数据均来自登记研究或回顾性研究。虽然因为数据可以根据确切的研究要求进行调整，使得前瞻性登记研究通常是首选，但回顾性研究也是可以接受的，比如通过使用透明方案、避免研究偏倚和使用匹配的研究队列来推动接受回顾性研究。此外，纳入当地国家的数据是首选，因为HTA机构希望确保数据能代表当地的治疗途径，然而国际数据有时也可以被接受。证明可接受国际数据的一个著名案例是加拿大的克唑替尼，pCDOR接受了来自欧盟（n=26）、美国（n=7）、韩国（n=5）和中国（2 项研究：n=12，n=28）的5项研究的相对有效性数据，尽管使用如此多样化的患者人群的方法受到了质疑。

RWE 数据质量

在患者人群、研究设计和终点方面将RWE与关键试验数据紧密匹配似乎是RWE影响的驱动因素。虽然HTA机构更喜欢个体患者数据，以提高数据匹配程度的透明度，但在没有其他来源的情况下，也可以接受汇总数据。此外，即使是相对较老的数据（约20年），如果其能继续反映适当的SoC，也能产生影响。如果患者群体适合相关市场和适应症，尤其是罕见病或需求高度未满足的患者，小规模研究也是有效的。

数据分析

数据分析必须稳健才能被HTA机构接受并产生影响，但无论是原始的还是调整后的比较数据都会产生很大影响。例如，NICE RWE框架为如何进行分析以解释偏倚和混杂因素提供了指导。在个体患者数据可用的情况下，HTA机构更愿意使用倾向评分方法而不是简单分析。数据分析存在多种方法；例如，倾向评分加权（PSW）和倾向评分匹配（PSM）可能具有高度影响，减少了与简单分析相比的异质性。HTA机构未表明偏好PSM或PSW，但在任一情况下，提交资料中必须明确提供选择方法以及排除其他方法的依据，这是影响RWE接受度的关键。在只有汇总患者RWD可用的情况下，简单比较和经患者人群调整的间接比较可以被接受。一般而言，HTA机构通常首选经患者人群调整的间接比较，因为它们使用统计方法校正了数据组的差异。然而，由于间接治疗比较通常具有较高不确定性，HTA机构有时可能更偏向于能够得出最保守结果的分析。例如，pCODR对西米普利单抗的审查表明，他们更喜欢使用简单比较，而不是药品生产商进行的模拟治疗比较（STC）和匹配调整后的间接比较（MAIC）。

影响RWE接受度的常见质疑意见

除了反映RWE接受度的关键共性外，案例研究还展示了HTA申报中对RWE的常见质疑意见。这反映了HTA机构在审查的案例研究中引用的关键方法问题，其分类如下：

随访时间有限

缺乏普遍性

与关键试验人群的可比性

偏倚

分析的稳健性

建议将以下步骤作为稳健分析的一部分：

1 在分析之前识别潜在的混杂因素（使用透明、系统、可重复的方法），并明确阐述因果假设。避免对协变量使用不适当的调整。

2 考虑观察到的和未观察到的混杂因素，使用统计方法处理混杂因素。基于明确因果假设的校正比较优于简单比较。

3 考虑到信息缺失、缺失数据和测量误差偏倚的影响，并在需要时予以适当解决。

4 考虑观察到的和未观察到的混杂因素，使用统计使用敏感性和偏倚分析来评估结果对偏倚主要风险和不确定数据管理以及分析决策的稳健性。方法处理混杂因素。基于明确因果假设的校正比较优于简单比较。

整合各项举措，推动RWE普及

在HTA中接受RWE，最终有利于患者在临床数据不成熟，或没有可用对照药物数据的情况下尽早获得治疗，同时确保疗法质量得到适当的评估。欧洲各地正在进行的举措为解决各市场间差异提供了一个机会，并在有据可查地成功使用RWE的基础上，提高接受度，为患者和医疗卫生系统带来更多好处。

标准化方法需求

在国家层面，正式确定RWE在HTA中作用的趋势正在增强，一些举措已经产生了切实成果。2022年夏天，NICE制定了RWE框架草案，以阐明何时可以使用RWE来减少不确定性，为开展和使用RWE研究提供了最佳实践。法国HAS于2021年6月发布了在药品和器械评估中使用真实世界研究的指南。2020年，加拿大的CanReValue倡议制定了框架，用于生成和使用RWE进行抗癌药物报销的决策。即使在历来对采用RWE持谨慎态度的德国，2019年，GSAV法案也为扩大患者数据登记研究的使用打开了大门，允许GBA对缺乏对照药物数据的孤儿药进行数据收集。

2022年初，IQVIA与欧盟一些主要市场的过往支付方进行了深入对话，就RWE在肿瘤学中的潜在应用方向提供了进一步信息。预计RWE的使用量和质量会增加，但各市场的前景仍不相同。

尽管前NICE成员（n=2）预计评价RWE的过程不会有进一步的重大变化，但他们指出，NICE和药企经验将进一步增加，以及更多企业将利用技术改进数据收集。预计这些变化会提高HTA申报中RWE的质量，从而提高接受度。

在瑞典，前支付方（n=2）预计，RWE最近用于HTA的积极经验将使TLV更有信心增加RWE的使用，并注意到TLV对增加登记研究的高度兴趣。

然而，前德国支付方(前G-BA n=1，前GKV n=1) 对未来使用RWE的看法仍较为保守，认为RWE为初始HTA提供信息的作用有限，但同时认为将继续使用前瞻性登记研究来处理缺乏对照药物数据的孤儿药。

前法国支付方（前HAS n=1，前CEPS n=1）意识到RWE的必要性越来越高。尤其是受到患者团体和2021年HAS指南的推动，支持RWE研究在多种用途上的价值，包括补充评估临床试验。

RWE在中国HTA中的使用

基于国际经验，中国对RWE在HTA中的应用进行了诸多探索。例如，考虑RWE指导临床研究设计，使用RWE作为单臂试验的外部对照，和利用RWE常见的观察性研究数据来收集患者及疾病负担等数据，进而用于支持HTA。近年来，RWE的重要性及价值日益凸显，虽然目前的实际应用领域依然比较局限，同时缺乏相应严格的指南规范，但是相信各利益相关方的加强合作会促进高质量RWE的证据形成以及推广在卫生决策中的应用。