掩盖在氯吡格雷光芒下的普拉格雷，描绘了一个3类药在新旧政策交替前后历经十几年的艰难上市历程，它有被时代“夺走”的机遇，但更多是受制于自己的局限性。而药品试验数据保护制度尚未落地，药企投入产出比不划算……环环相扣下，还有很多像普拉格雷这样的3类药，都正卡在不上不下、难进难退的困局之中。

十几年了，这款药还没在中国上市。7月13日，在NMPA发布的批文中，抗血小板药普拉格雷的3类仿制药最终没能获得批准。接着，重药控股在7月21日发布公告，称主动撤回了普拉格雷的注册申请，原因是需进一步完善申报资料。

这意味着，从2010年至今递交注册申请的数十个普拉格雷，不管是原研还是仿制，几乎是全军“覆没”。普拉格雷是氯吡格雷的“升级版”，由第一三共和礼来联合开发，与氯吡格雷同属P2Y12受体拮抗剂。与后者相比，普拉格雷的活性代谢产物产生更快，浓度更高，克服了氯吡格雷体内代谢的不足之处。

2009年，普拉格雷获欧洲EMA批准上市，同年获FDA批准，目前已在全球超70个国家获批。一个比同类中近百亿美元级大品种都更具优势的药物，究竟是怎么一步一步“边缘化”的？因销售远不及预期，礼来或许到后面没了“动力”，第一三共在2022年也将该药连同其它7款心血管药物剥离给了他人。

在国内，一位曾按老3类注册申请的药企研发负责人告诉E药经理人:当时虽获得了临床批件，但要做剂量爬坡和验证性临床，后来做出一番商业价值评估后，终止了这一品种。而普拉格雷仿制的真正遇冷，是在2015年的药政改革之后。“像普拉格雷这样连原研药都还没在国内上市，需要做生物等效性（BE）试验和验证性临床，一个品种下来可能就要花费2千万-3千万元。”

北京慧药咨询创始人魏利军表示，即便获批上市，几乎需要从零开始的学术推广等工作，也将变得无比紧迫。因为谁也不知道它或者它的同类药“很快就要面临集采” 。大家都在“投入产出比”之间用脚投了票。魏利军进一步表示，现在除非是很有前景的品种，否则很少有人愿意去开发。

“倒霉”的普拉格雷

普拉格雷不仅是政策变革下的一道微小而较悲情的缩影，也见证了医药产品定位方法最“戏剧性”的时期，更用血的教训品尝到了夹缝中艰难求生的滋味。它的使命原是要超越氯吡格雷、延续抗栓药之气势，很早之前礼来/第一三共将其视为潜在重磅炸弹，行业也给出了较乐观的预期。

但在2009年上市之前，氯吡格雷原研方BMS/赛诺菲已经先发制人，将普拉格雷的“大市场”人为地切成了“小市场”。据当时的报道，BMS在普拉格雷推出前两年就成立了一个多部门团队，以应对该药的上市，主要策略是通过持续不断地向具有影响力的利益相关者灌输“普拉格雷是小众抗凝产品的定位”，提前将竞品市场“锁住”。

不仅极具影响力的独立研究机构对媒体传达了该药“小众产品”的定位，BMS的高管、相关顶级专科医院等也向市场强调和固化这一定位，当成为市场的主流声音后，普拉格雷的销售可想而知。果不其然，该药上市首年，在美国的销售额仅预期的1/10；此后的销售峰值也不足行业预期的2/3（2016年达8.97亿美元），俨然，普拉格雷梦碎10亿美元分子。但新药刚商业化时，如果未达到一定标准，可以选择不披露销售数据。基于信息差，叠加老大哥氯吡格雷销售势头正猛，最初那几年仍备受业界期待。国内药企的嗅觉很是灵敏，普拉格雷上市约1年，正大天晴便一边布局氯吡格雷，一边率先以2007版4类新药标准申报了氢溴酸普拉格雷醋酸合物片。

而2010年6月，原研药企礼来一鼓作气，在中国递交了注册申请，而此后6年时间更是有约30家药企以“3.1新药”注册。基于国内心脑血管疾病药有较大市场需求，这些药企似乎是想赌普拉格雷也能成为重磅炸弹的概率。但他们不知道的是，连礼来自己都不太坚定，毕竟在提交了该药的申报后，便没了下文，且之后几年礼来都在为普拉格雷的市场销售焦头烂额。这与产品本身不无关系。

2017年，该药销售额滑坡，难及最初预期。2012年，普拉格雷在药效比对试验中与氯吡格雷不相上下，未达预期试验目的，无法拓展其适用证范围。接着，比自己晚两年在FDA上市的替格瑞洛似乎更难打，一是这款药起效更为迅速，停药后血小板功能恢复也快；二是上市后急剧扩张，来势汹汹。此后几年，普拉格雷前后都逢劲敌。不过，普拉格雷药3类药申请的骤然“降温”，始于2016年。一场政策变革倏至。药企围绕一个品种的全生命周期进行盘算时，每个环节要做什么、付出什么，都必须想得很清楚。2015年，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，重新定义了新药和仿制药，原来的3类新药归为新3类仿制药（仿制境外已上市境内未上市的原研药品）。

原3.1类新药上市后有4年监测期，具有市场保护作用，但归为仿制药后这一监测期已不在。此外，2016年5月发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》显示，对于注册分类3类的口服固体制剂，申请人在提交临床试验申请时，应在临床试验报告中提交研究药物的生物等效性（BE）备案资料，以及已经完成的BE研究报告。如上述受访者所言，要做复杂的BE和临床，不仅会延长注册周期，延缓上市速度，且那两年做BE的成本大涨。

接着2018年，国家出面组织了“4+7”集采，次年扩围，国家集采序幕被缓缓拉开。普拉格雷的同类药物进入集采，如2019年，氯吡格雷的原研药企赛诺菲降价中选，集采前17.79元/片，集采后2.54元/片，下降幅度达86%，另外替格瑞洛价格集采后每片降至不到1元。

那么，即便药企愿意按3类药去注册普拉格雷并成功上市，接下来在进医保、集采、学术推广、市场教育等工作上是否能有高效的策略？很明显，在一个众兵家争夺之地，哪怕只是一座山头，都可能让人筋疲力尽，且极可能最终收益难以覆盖成本。“综合普拉格雷的市场空间和成本来看，想做3类仿制药的企业是缺乏动力的。”魏利军表示。2017年到现在，CDE承办消息寥寥。药物临床试验登记与信息公示平台显示，2019年有两家药企申报了普拉格雷生物等效性试验，但至今尚未招募。2021年重药控股的上市申请，实际是该产品首次申报。但至今来看，普拉格雷几乎是全军“覆没”了。

3类仿制药困境

仿制药的思路是什么？一名业内人士总结道：竞争格局较好，在一定时期内不会被纳入集采；市场规模可观；结合自身技术优势，能研发难度较高的仿制药；或具有足够的研发实力和法务能力，对具有较高市场规模的原研药进行专利挑战，挑战成功后上市首仿药，享受12个月市场独占。

但普拉格雷显然不太具备此思路下的几大因素，且还存在很多像普拉格雷这样的“小品种”。魏利军谈道：“如果不能豁免临床，很多药企是不会愿意去推进这些产品的。”2020年，药审中心组织制定的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》更清晰回答了新3类药是否要开展验证性临床的问题。

总结来说，基于临床评价结果来看，由于难获得原研药品完整临床试验数据，可能影响对原研药品进行充分临床评价，故通常需开展必要的临床试验以支持仿制药用于中国患者的安全性和有效性评价，验证中国人群在剂量、用法、药效和安全性在人种上是否存在差异、是否需做出调整等。那么一旦进入临床，时间、资金成本急剧上升，上市后不确定因素也较多。

“药企都有自己的一套估值体系，很明显随着政策改变，估值标准也变了。”魏利军表示。先砸钱推上市，假设已经获批上市，3类药背后的企业还要考虑进医保，花钱、人力、物力去做临床学术推广，这一市场培育期并不短暂，很有可能在量还没做起来的时候，一堆仿制药迅速获批，那么集采又接踵而至。

基于前期较高的成本，这款药到底会不会在集采中具备价格优势？诸多问题，一环接着一环，影响着对药物选择的判断。“立项前肯定会仔细考虑品种，不然很可能忙活半天结果是在为他人做嫁衣。”面对以上诸多不确定性，到底有没有一种方式，可以较核心地化解3类药的尴尬？就此问题，几名受访者都呼吁了一项制度的尽快落地，那就是药品试验数据保护制度。药品试验数据是药企应药品监管部门要求，在上市审批时提交的用以证明药品安全性和有效性的数据资料。

在仿制药简化申请程序下，如果不对药品试验数据作任何保护，不仅会削弱原研药企的研发热情，还可能造成药品上市的混乱局面。而药品试验数据保护制度是一项新型知识产权制度，该制度为数据持有人设定一定期限专有权，在该期限内排除相关数据被未授权方使用，保障回收资本及盈利。美国是首个设立药品数据保护制度的国家，并己建立了相对完善的法律体系。在美国，凡是国外上市国内没上市的（单独指美国）都要按新分子实体申报，凡是按照新分子实体申报获批的产品，至少有5年的市场独占期；如果是孤儿药，则是7年；如果有儿童适应证，还能额外再加半年。药企之所以对其分子进行结构变换和修饰，目的是衍生出新的专利，对药物形成新的保护。

但在国内，2018年国家药监局曾就《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》向社会征求意见，至今却尚未正式颁布。不过正是因为未颁布，业内有不少人士对“是否会对3类药有一定保护作用”心生期待。然而，“即便对其有明确的保护，也不见得3类药的数据保护期有多长。”

北京高文律师事务所律师黎邈这样告诉E药经理人。跟着黎邈的视线，来看看《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》的具体内容。“首先，文件没有明确对3类药到底要不要保护。”在几大保护对象中，除了罕见病、儿童用药，以及创新治疗用生物制品，还有一个是创新药，但这是“中国新”还是“全球新”，没有明确。再一个是专利挑战成功的药品，这属于仿制药，从逻辑上来讲如果仿制药都能受保护那么三类药也应受保护。

但紧接着，文件又规定，受保护的与药品有效性相关的非临床和临床试验数据，还应满足“未依赖他人的试验数据或已公开发布的研究成果自行取得”等三大条件。“这个条件又好像把3类药给划出去了，总体来看，重要概念含义模糊。”黎邈表示。不过，“即使3类药真的被保护，其数据保护期限也是打了折扣的。”黎邈提到了保护方式和期限，文件对在中国境内获批上市的创新药给予6年数据保护期。对于使用境外数据但无中国患者临床试验数据申请新药上市的，给予上述方法1/4的保护期，补充中国临床试验数据的，给予1/2的数据保护。“推算下来，3类药受到保护的时间也不会那么长，只有1.5-3年。”

值得一提的是，1984 年美国的《Hatch-Waxman 法案》）同时确立了药品试验数据保护和专利链接制度。“从一开始，两者就建立了一个很好的统筹衔接”，据黎邈介绍，在美国可以用数据保护（市场独占）和专利的方式在一定时间内防止其他竞争者进入市场，两者异曲同工。新分子实体享有5年市场独占期，在倒数第二年的时候，仿制药企才可以提出申请，最早得等到五年独占期到期后才能获批上市。

同时，仿制药提交申请通常意味着挑战原研专利，就会导致专利链接诉讼，而FDA会在30个月的等待期到期后再批准仿制药。“但在目前我们国内还没有将两种制度整体协调起来，2018年关于数据保护的征求试用稿出来之时，专利链接制度还未出来。不仅制度需要健全，如何将其与药品专利链接制度有机协调起来，实现并行保护，仍任重而道远。”黎邈这样讲道。