上世纪50年代，抗妊娠反应药物“沙利度胺”因导致上万名海豹肢症患儿出生而紧急撤市，成为医药史上最惨痛的教训之一。半个世纪后，科学家们惊讶地发现，其致畸性恰恰源于一种特殊的机制——分子胶作用：它能结合CRBN泛素连接酶，错误地降解胚胎发育必需的转录因子。

而正是这种“致命误伤”，后来被发现能够精准清除多发性骨髓瘤中的癌变细胞，从而催生了来那度胺、泊马度胺等“度胺家族”药物。其中，来那度胺在2021年创下128亿美元的年销售额峰值，成为肿瘤治疗史上最成功的小分子药物之一。

小分子的大作为

分子胶，顾名思义，是一类能够“黏合”蛋白质的小分子化学实体。它采用一种突破性的策略——邻近诱导靶向蛋白降解(TPD)，将致病靶蛋白与天然消化酶连接起来并被破坏。

通俗地讲，传统药物更类似于“锁钥模型”——找到靶点蛋白的活性位点，像钥匙开锁那样精准配对并发挥阻断功能。而分子胶药物，则像“蛋白质红娘”一样，可以将两个原本“不熟”的蛋白强行“撮合”到一起，改变它们的互动方式。

这种方法有效地将靶蛋白“粘附”或连接到泛素-蛋白酶体系统的E3泛素连接酶，该系统通常作为细胞垃圾处理系统。这种方法创造了全新模式的新型治疗剂，具有令人兴奋的对抗各种严重疾病的潜在活性。

在人类基因组中有超过600个E3泛素连接酶被编码，到目前为止，只有少数使用TPD方法被开发，因此有相当大的潜力开发出更多的此类酶。

攻克“不可成药”靶点的利器

与同样致力于蛋白降解的PROTAC技术相比，分子胶展现出明显的差异化优势。PROTAC在构造上分为3部分，即POI配体连接靶蛋白，通过linker与E3连接酶配体连接。

由于PROTAC分子量较大，难以实现口服给药，存在较大的技术挑战。

而分子胶是通过改变E3连接酶和目标蛋白之间的接触面，从而促进二者结合，进而导致蛋白降解，其具有分子量更小、化学结构更简单、空间干扰少、成药性更好等特点。

并且，分子胶能够作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点。据研究，人类蛋白组中约80%的蛋白质缺乏明确的活性位点，传统小分子难以靶向。

蛋白质降解剂的优势在于它们通过瞬时结合而不是竞争性占据起作用，并在促进致病蛋白多泛素化后解离。因此，单个降解剂可以破坏致病蛋白质的许多拷贝，从而在低剂量下高效靶向先前认为的“不可成药”蛋白。

由于分子胶分子量更小，具备更好的生物利用度，相较PROTAC更容易穿透血脑屏障，有利于治疗存在巨大未被满足临床需求的中枢神经系统疾病。

对蛋白质降解剂靶向疾病的分析显示，大部分(44%)的出版物与各种癌症相关。此外，感染性疾病(11%)、神经退行性疾病(10%)、炎症性疾病(10%)、自身免疫性疾病(8%)、代谢性疾病(6%)和心血管疾病(5%)的比例也很高。

资本狂潮袭来

分子胶技术的颠覆性潜力，正引发跨国药企史无前例的资本狂潮。2023年至2024年间，分子胶领域已产生13笔交易，总金额超过180亿美元，合作方不乏默沙东、罗氏、百时美施贵宝、武田等MNC巨头。

近日，诺华与生物技术公司Monte Rosa Therapeutics宣布，双方已投资57亿美元进行合作，这是双方签署的第二份分子胶协议。

诺华将向Monte Rosa公司预付1.2亿美元，后者将授权诺华使用其AI/机器学习发现引擎发现分子胶降解剂。值得注意的是，这是双方在首次牵手近一年后达成的第二次合作。

2025年5月21日，比利时生物技术公司Orionis Biosciences宣布与罗氏集团成员基因泰克达成第二次多年合作，共同开发针对肿瘤领域新颖且具有挑战性靶点的小分子单价分子胶药物，合作金额拟超20亿美元。

此前，基因泰克与Orionis于2023年9月达成了首次合作。此外，罗氏还于2023年10月与Monte Rosa达成战略合作和授权合作，以针对之前被认为不可成药的癌症和神经系统疾病靶点发现和开发分子胶降解剂。

除罗氏和诺华外，艾伯维宣布以超16亿美元与Neomorph达成合作，就肿瘤和免疫学的多个靶点开发新型分子胶蛋白降解剂。2024年10月，Neomorph曾与渤健达成潜在总额14.5亿美元的合作。

礼来、辉瑞、武田、卫材、诺和诺德等巨头也均参与其中，纷纷签署每项合作总额超过10亿美元的分子胶相关领域开发协议。

当跨国巨头跑马圈地时，中国药企正以“自主研发+AI赋能”双轮驱动实现技术突围。据不完全统计，国内包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴、华东医药、康龙化成、分迪药业、康朴生物等上市巨头和新锐Biotech纷纷在布局分子胶新药业务。

总结

全球分子胶药物市场正以惊人的速度扩张，随着基于理性设计的新一代分子胶陆续进入临床阶段，行业预测2030年全球分子胶市场规模将突破300亿美元。

随着越来越多基于理性设计的分子胶药物进入临床阶段，未来几年，这一领域将迎来更多的突破与进展。分子胶不仅有望成为攻克“不可成药”靶点的利器，更可能成为中国创新药企在全球医药格局中占据一席之地的重要机遇。