仅一个星期，恒瑞公布多起创新成果。一方面，恒瑞“双艾”组合闯关FDA迎来新进展；另一方面，创新研发实力不断得到国际学术界认可，“双艾”组合、吡咯替尼以及阿得贝利单抗相关临床试验结果接连登陆《柳叶刀》、《自然》子刊等知名期刊。亮眼成绩背后，亦是恒瑞对创新和国际化战略的不断自证。

恒瑞“双艾”组合闯关FDA又有了新消息。

7月31日晚间，恒瑞医药发布公告称，于近日收到FDA的《受理信》，公司提交的注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请获得了FDA正式受理。

怎样走好创新出海之路？这是当下所有正处于转型中的传统药企和Biotech的集体考题。尤其在业绩承压的现实击打下，恒瑞作为国内市场的医药行业龙头标杆，其一举一动都会被市场拿在放大镜下来观察，自然对于其创新以及国际化的拷问会格外严苛。

而恒瑞用来回应的，是一个个重要的里程碑，这能给市场吃下定心丸吗？

▲位于上海张江的恒瑞医药全球创新总部及全球临床研发中心

01 “双艾”叩响FDA大门背后

恒瑞“双艾”组合在业内一直备受关注，最近一个星期内更是好消息不断，先是登陆了国际顶级医学期刊《柳叶刀》，随后FDA上市申请也获得了受理。

此次在美国申报上市主要基于CARES-310研究。CARES-310研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心III期临床研究。由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家中心共同参与，是首个也是目前唯一一个免疫治疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌获得成功的Ⅲ期试验。

研究结果显示，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）达到22.1个月，为目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。

实际上，恒瑞早就在海外有所布局。早在2018年12月，“双艾”组合一线治疗肝细胞癌的国际多中心Ⅲ期临床试验获准在美国开展。2021年4月，注射用卡瑞利珠单抗用于治疗肝细胞癌适应症获得FDA授予的孤儿药资格认定。到了2022年二季度，CARES-310研究由独立数据监察委员会判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准，研究结果表明“双艾”组合对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。

如此有说服力的临床数据，让“双艾”组合备受各大学术顶刊青睐。如7月25日，CARES-310研究主论文在线发表于《柳叶刀》（The Lancet，IF：168.9），这也是肿瘤学领域中国学者主导的国际性III期临床研究首次问鼎《柳叶刀》主刊，有业内观点盛赞：“这不仅是一次‘零的突破’，更成为具有广泛的国际、国内学术影响的事件”。

此外，“双艾”组合还在ESMO、ASCO等诸多国际大会上频现身影。如在2022 ESMO年会上，恒瑞就以大会口头报告形式，首次发布了“双艾”用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的结果数据，引发业内广泛关注。

正是基于该研究较为出色的数据，恒瑞“双艾”组合在上市申报上也接连获得新进展，不光于今年初获得国家药监局批准用于晚期肝细胞癌一线治疗，美国上市申报也正式获FDA受理，可谓是出海一项重要突破。

实际上，“双艾”疗法在海外的申报一直是恒瑞今年的重点工作。尤其是2022年，国产PD-1闯关FDA境遇一度非常艰难，恒瑞希望通过新策略走出差异化道路，从而成功闯关FDA。

业界也同样密切关注着恒瑞“双艾”疗法的每一步进展。若成功，不仅之于恒瑞是一大新里程碑，对于国产PD-1出海而言，也意味着掘开了坚冰。

02 国际化战略持续稳步推进

“双艾”组合出海再进一步背后，是恒瑞创新和国际化战略的稳步推进。随着“双艾”叩响FDA大门，恒瑞创新国际化战略也进入关键期。

创新药国际化方面，恒瑞在擅长的治疗领域有选择地稳步推进创新药的海外临床，通过自主研发与开放合作“两条腿走路”的模式：一方面持续强化自身自主创新能力，激发发展活力；另一方面深化战略合作，激发创新潜能，提升技术战略决策的高度和深度，力争公司创新药早日实现海外上市销售。

而要在国际市场上塑造竞争力，全球跨区域多中心临床开发能力是必须要跨过去的一道坎。恒瑞也深知此理，目前已开展近20项创新药国际临床试验，其中氟唑帕利等多项国际多中心临床试验已进入III期。除了卡瑞利珠单抗外，创新药Edralbrutinib、海曲泊帕均已获得美国FDA孤儿药资格认定，有望加速海外上市的步伐。

除了稳步推进多项国际临床试验进展，恒瑞还在积极与跨国制药企业开展交流，寻求与全球领先医药企业的合作机会，实现研发成果的快速转化，借助国际领先的合作伙伴覆盖海外市场，加速融入全球药物创新网络。

恒瑞迈出的重要一步，就是积极将具有自主知识产权的创新药海外授权。截至当前，恒瑞已将卡瑞利珠单抗、SHR0302、SHR2554等多个具有自主知识产权的创新药对海外授权。如今年2月，恒瑞自主研发的抗癌创新药EZH2抑制剂SHR2554实现海外独家授权，将在大中华区以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家权利许可给美国Treeline Biosciences公司。

事实上，早前，从坚持自研到“两条腿走路”，恒瑞在这条路上不是没有过彷徨和纠结。谈及国际化，董事长孙飘扬曾在2022第十四届中国医药企业家科学家投资家大会上坦言，恒瑞做了些探索，有些经验和教训，也有新的体会，怎么找对一条适合当下发展的路，是恒瑞当下正在做的。“首先是要看你的产品有没有国际竞争力；第二是能不能在国际市场做到产品的投入与产出为正比。”

尽管如此，但业内对“一哥”恒瑞的印象没有改变，那就是“稳”。此前业内经常讨论的“出海国际化步伐大小”，对于恒瑞来说，现在似乎渐渐找到自己的分寸。特别是随着对BD战略的拥抱，恒瑞可以在创新路径上获得更多的可能性，国际化战略也逐渐步入关键期。

03 产业和恒瑞都期待一个拐点

无论大环境如何变化，恒瑞一直坚持对创新的偏执，在投入和团队建设方面更是不遗余力。

一方面，是恒瑞最为重视的研发投入。如2022年度累计研发投入达到63.46亿元，同比增加2.29%，研发投入占销售收入的比重同比提升至29.83%，创公司历史新高。如果把时间维度再拉长一点，恒瑞医药近十年累计研发投入292亿元，位居全国医药行业前列。

不单如此，恒瑞通过持续引进海内外高层次人才，系统开展内部人才的培养和发展，针对不同业务体系完善绩效考核和激励机制，激发员工潜力。

今年开年，江宁军的加入，便被业内认为是恒瑞持续在BD和国际化棋盘中“落”的重要一子。作为恒瑞第一位首席战略官，他的加入使得恒瑞的国际化和BD如虎添翼。“恒瑞通过引入行业领军人才江宁军，提高了创新国际化战略决策能力。”一位接近恒瑞的业内人士透露。无论是江宁军的国际化视野还是全球创新研发经验，都是恒瑞当下较为看重的。

恒瑞在团队建设方面也不遗余力。通过引进各类专业人才不断充实研发中坚力量。除了人才架构的大幅调整，实施股权激励计划以稳定创新人才团队。而今，恒瑞在连云港、上海、美国和欧洲等地设立14个研发中心，全球研发团队达5000余人。其中，博士600余人，硕士超过2000人。

在稳步推进的创新国际化战略布局框架下，通过持续积累的研发投入以及创新人才团队的扩容加持，恒瑞在创新研发方面不断开花结果。数据显示，包括卡瑞利珠单抗在内，恒瑞已有13款自研创新药和2款合作引进创新药在中国获批上市，另外还有80多个自主创新产品正在临床开发，260多项临床试验在国内外开展。目前处于NDA状态有8个产品，近10个产品已推进到三期临床，研发管线覆盖了肿瘤以及非肿瘤领域。

在持续的积累下，恒瑞的创新研发实力也不断得到国际学术界认可。如7月25日，恒瑞医药创新药阿得贝利单抗单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的1b期试验（NAITON-1907研究）发表在国际顶级学术期刊《自然》子刊《自然医学》。

仅6天后，恒瑞医药另一款创新药吡咯替尼肺癌研究成果也登上了《自然医学》。该研究由广东省人民医院广东省肺癌研究所吴一龙教授团队牵头开展，公布了大型伞式研究（CTONG1702）的第7个臂组（HER2-arm）的结果与同期开展的观察性真实世界研究（CTONG 1705）的部分结果。

面对日趋复杂的内外部环境，恒瑞持续稳步推进科技创新和国际化双轮驱动战略，不断加快研发，兑现创新成果。尽管这是一个从量变到质变的积累过程，但业内对这家标杆公司依然有着急切的期待，因为无论是产业还是恒瑞都需要一个拐点，让我们拭目以待。