2023年8月11日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--随着监管灵活性的充分转变以及细胞基因治疗管道的成熟发展，FDA在2023年上半年批准了35种新药。其中最引人注目的是FDA生物制剂部门的活动。据悉，生物制品评估和研究中心CBER批准的9种新疗法超过了该部门过去20年的全年总数。

基因疗法领域中，Roctavian与Elevidys纷纷开拓全新的适应症：血友病A与杜氏肌营养不良症，高昂的定价成为公司持续发展的燃料；

细胞疗法中，从尸体中提取胰腺细胞别具一格，干细胞移植疗法也继CAR-T后迎来现货型；

RSV疫苗则在60年研发摸索中迎来上市的重大突破，葛兰素史克的RSV疫苗Arexvy一炮打响，辉瑞ABRYSVO紧随其后扩展治疗人群，角逐市场。

基因疗法

Roctavian—首获FDA批准的血友病A基因疗法

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6月30日，BioMarin Pharmaceutical宣布，美国FDA批准其一款AAV5基因治疗药物Roctavian上市，是首个获得FDA批准的一次性治疗血友病A的基因治疗，用于无血清5型腺相关病毒抗体的成年患者。通过AAV5将编码凝血因子VIII基因的功能性拷贝递送到患者体内，进而帮助患者恢复自身凝血因子VIII生产能力，旨在一次性治疗治愈A型血友病。此前，Roctavian已于2022年8月获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，而此次FDA批准更是历经10年不断申请被驳的筚路蓝缕。此次上市，凭借290万美元的价格稳居世界昂贵药物亚军，有望成为公司走向下一个成功的“胜券”，而手握桂冠的正是去年底FDA批准的全球首个针对重度和中重度血友病B的基因疗法Hemgenix高达350万美元。

本次获批是基于Roctavian的全球3期研究GENEr8-1的数据，BioMarin公司表示这是全球血友病基因治疗中最大的3期研究，所有患者进行随访至少3年。在Roctavian治疗后，患者的自发性出血和关节出血发生率显著降低；基线的自发性出血和关节出血发生率为2.3次/年和3.1次/年，Roctavian治疗后分别为0.5次/年和0.6次/年。

Elevidys—全球首款获批上市的DMD基因疗法

6月22日，Sarepta Therapeutics宣布美国FDA加速批准了其基因疗法Elevidys，用于治疗4至5岁患有杜氏肌营养不良症（DMD）且已确认DMD基因突变的儿科患者，这也是全球首款获批上市的DMD基因疗法。需要注意的是，Elevidys被禁用于DMD基因外显子8和/或外显子9有任何缺失的患者。据悉，该款药物定价320万美元。

Elevidys作为AAV基因疗法，将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，特异性地向肌肉组织中递送能够编码微营养不良蛋白的基因，从而产生微肌营养不良蛋白以治疗DMD。然而监管机构还对安全性表示担忧，在简报文件中指出，一名9岁的患者在接受Elevidys治疗后，因肌肉无力而住院，需要呼吸支持。因此，Sarepta目前获批的适应症较窄，导致了其股价下跌了11%到达7个月来的最低点。据分析师预测，Elevidys在Sarepta公司2023财年中仅能用于近60名患者，销售额约为1.17亿美元，而如果最终能扩大适应症范围，销售额将可能达到40亿美元。

细胞疗法

Lantidra—从尸体中提取，首款现货型胰岛细胞疗法

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今年6月，CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞疗法Lantidra获批上市，这是FDA批准的首款由已故捐赠者的胰腺细胞制成的同种异体胰岛细胞疗法，也是首个治疗1型糖尿病(T1D)的细胞疗法，用于治疗因持续的严重低血糖症而无法达到目标糖化血红蛋白水平的1型糖尿病（T1D）成年患者。

Lantidra细胞疗法是从已故供体中提取胰腺组织，将胰岛细胞分离纯化，移植到T1D患者肝脏内，经过免疫抑制治疗，让存活的胰岛细胞自主调节血糖水平，旨在将能够产生胰岛素的细胞引入患者体内。Lantidra细胞疗法移植后最需要注意的是保护β细胞免受免疫攻击，包括免疫排斥和自身攻击，这与胰岛细胞移植和术后免疫抑制密切相关。

无独有偶，Vertex 和Sernova等多家机构也在细胞疗法和胰岛移植治疗T1D这一赛道发起冲击，已有产品跑入入I/II期试验。虽然这种方法颇具突破性，但挑战也摆在眼前，首当其冲的是免疫抑制方案的毒性和来源材料的稀缺。在细胞疗法治愈糖尿病的过程中，如何突破免疫反应，提高患者可及性，是药企面临的主要挑战。

Omisirge—全球首款“现货型”干细胞移植疗法上市

4月17日，FDA宣布批准以色列生物科技公司Gamida Cell的Omisirge 上市申请，这是全球第一款获批的同种异体干细胞移植疗法，以单次静脉注射形式给药，用于加速体内中性粒细胞的恢复，重建免疫系统，以降低因干细胞移植而清除现有干细胞所引起的感染风险。该疗法适用于成人和12岁及以上患有血液恶性肿瘤的儿童患者，这些患者计划采用清髓性预处理方案后进行脐带血移植。Gamida Cell拥有独家NAM技术，利用小分子NAM（烟酰胺）的表观调控功能，在保留细胞特征和功能的同时，改善它们体外培养的扩增效果。

Omisirge的获批基于一项3期临床试验，该临床研究显示，在Omisirge 组的患者中，中性粒细胞恢复的中位时间为 12 天，比标准脐带血组减少了10天。此外，标准脐带血组的患者在移植后100天内发生 2/3 级细菌或 3 级真菌感染的概率为 60% ，而Omisirge 组的患者为39%。这可能会增加干细胞移植的机会，并有助于改善患者的预后。值得一提的是，Omisirge 3期研究中超过40%的患者具有种族和民族多样性，这也表明Omisirge可能有助于解决干细胞移植中的健康差异，增加来自不同种族或民族背景、难以在登记处找到完全匹配的供体的患者获得干细胞移植的机会。

RSV疫苗

GSK全球首个RSV疫苗上市，辉瑞紧随其后争夺市场

5月3日，国际制药巨头葛兰素史克（GSK）宣布，该公司研发的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Arexvy获 FDA 的上市批准，这是全球首款获批上市的 RSV 疫苗，是RSV疫苗经历60年研发迎来的重大突破，主要用于60岁及以上患者，预防 RSV 感染导致的下呼吸道（支气管及肺部）疾病。虽然呼吸道合胞病毒的症状通常较轻，但幼儿和老年人患严重疾病的风险较高，尤其是出生不足6个月、免疫力低下或有慢性疾病的患者。

GSK的Arexvy是由 RSV 融合前（prefusion）F糖蛋白（RSVPreF3）与GSK专利的AS01佐剂结合而制成。融合前 F 糖蛋白是RSV 病毒进入宿主细胞所必需的结构，也是病毒在细胞外存在时的 F 蛋白的天然构象，因此利用融合前 F 蛋白研发的疫苗不仅可以中和游离的病毒，还可以有效阻断 RSV 病毒对宿主细胞的感染。

Arexvy的获批是基于AReSVi 006 III期临床研究的成功。这项研究纳入了约25000名参与者，其中12500 名参与者接种Arexvy 疫苗，12500 名参与者接种安慰剂。结果表明，接种Arexvy 疫苗可将 RSV 相关LRTD的发生风险降低 82.6%，并可将严重RSV相关LRTD的发生风险降低94.1%！

值得一提的是，辉瑞的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗ABRYSVO紧随其后，也在当月月底获得了FDA批准上市，可用于预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。

青出于蓝而胜于蓝，ABRYSVO或将扩大适用范围，其用于通过孕妇主动免疫，以预防出生至6个月大的婴儿患上RSV相关下呼吸道疾病的BLA（生物制品许可申请）已于2023年2月21日获FDA受理，PDUFA（《处方药使用者费用法案》）实施时间定在2023年8月。如果该申请得到批准，ABRYSVO将被允许上市，从而帮助预防出生至6个月大的婴儿患上RSV相关下呼吸道疾病。

结语

上市只是生物医药扬帆起航的一步，如何在市场化道路中行稳致远仍是药企需要解决的难题，就以基因疗法来说，突破高昂定价的魔咒势在必行，而细胞疗法也面临着来源材料稀缺与克服免疫反应的难题。在RSV一月两项上市的热潮下，强生却黯然退出，宣布放弃其处于三期临床阶段的腺病毒载体技术路线的RSV疫苗，可见RSV红海的竞争处于白热化状态，适应症从老人扩展至婴儿将成为角逐的关键筹码。

此外，有人文关怀的企业也将在扩大治疗人群的同时为自己打开新的商机。Gamida Cell察觉到了黑人或非裔美国人患者比白人少了50%的机会在捐赠者登记处找到匹配的干细胞进行移植，从而研发了可解决干细胞移植中的健康差异的Omisirge，由此推测该产品的受众患者数量将大为提升，助力Gamida Cell的管线发展。

而在2023年下半年持续高昂，仍有诸多FDA审批值得期待，Lifileucel有望成为全球首个上市的TIL疗法，改变细胞疗法格局；BrainStorm Cell 研发的NurOwn或将成为今年第二款ALS疗法；exa-cel可能成为首款获得FDA批准的CRISPR基因编辑疗法，是基因编辑技术临床转化的重要里程碑。

参考资料：

1.https://www.biospace.com

2.各企业官网