如果说药物研发中也能上演励志剧的话，Ipsen新近上市的药物Sohonos （palovarotene）可能能算得上一号。它在四年来经历了两项临床试验暂停（clinical trial holds）、一封完整的答复信（CRL，complete response letter）、欧盟委员会的拒绝、另一项适应症的试验被取消，以及多个安全性问题、重新提交和延迟， Sohonos终于在今年8月16日获得了FDA的批准。这听上去很像学渣逆袭被常春藤录取的感觉。

1 Sohonos和它的逆袭之路

Sohonos是一种口服药物，用于治疗8岁及以上女性和10岁及以上男性的超罕见病骨化性纤维发育不良（FOP，fibrodysplasia ossificans progressive）。它是一种视黄酸受体γ激动剂，可通过减少新的异常骨生长量来抑制这种遗传性疾病的进展。

FOP在美国影响约400人（超罕见病的美国定义为影响5万人中的1人），它会导致行动能力丧失，使得大多数患者在30岁时就必须坐在轮椅上，并将患者的平均预期寿命缩短至56岁。许多人死于肋骨周围骨质过度形成所导致的呼吸衰竭。

FOP是由ALK-2基因突变引起的，该基因调节骨骼生长的自然过程。当该基因过度活跃时，身体的机器就会出错，为错误的细胞产生错误的蛋白质，并形成软骨，最终会硬化成不需要的骨头。随着更多骨骼的形成，患者的身体逐渐被锁定：他们的手臂或腿部可能会失去活动能力，整个躯干和肩膀都会变得僵硬。到了25岁，大多数人都只能坐在轮椅上。只有部分患者能活到50多岁。

Palovarotene旨在阻止FOP进展的中期阶段，在软骨扭曲成新骨之前中断软骨的形成。该药物源自罗氏，他们认为palovarotene对新细胞形成具有影响力，是治疗慢性阻塞性肺病的潜在疗法，但该临床研究在2期失败。后来罗氏2013年将其出售给加拿大公司Clementia，后者将其用于FOP的研究，引发了Ipsen的关注以及后来的收购。但在Ipsen收购Clementia后不久，出于安全考虑，FDA暂停了两项 palovarotene的临床试验。2020年第一季度，情况愈发糟糕，中期分析发现FOP 的3期试验不太可能达到其主要终点。两个月后，Ipsen在第二个适应症中取消了一项关键试验。两次挫折给Ipsen造成了6.69亿欧元的减值费用。

经历了81难的Sohonos最终却逆袭上市。Ipsen发言人表示，Sohonos每天5毫克的剂量的每年收费为62万4千美元（这个定价肯定不是药物生产成本贡献的，在这款药物中，生产成本可以忽略不计），不过剂量将取决于疾病的严重程度和患者的体重。

2 逆袭之路背后的争议

虽然进入了常春藤，并且身价不菲，但从Sohonos的发迹史就不难看出，这应该是一款充满了不小争议的药物，事实也的确如此。

上文提到，超罕见病（ultra-rare disease）在美国的定义，指的是那些影响总人口比例小于等于五万分之一的疾病。对于这些影响群体极小，但缺乏疗法的疾病，FDA在药物审批过程中采取的态度和标准，是sohonos引发广泛关注的重要原因之一。

Sohonos的临床数据结果可谓有一些晦暗不明。可以想象，如果它的适应症是高血压之类的常见疾病，这样的数据获批的可能性将是微乎其微。但鉴于其适应症的高度特殊性，FDA被迫在这堆混乱的数据做出权衡，因为这背后是那些渴求生存的患者，他们认为自己无法等待到完美药物骑着七彩祥云来拯救自己的那一天。对于这种进退维谷的局面，FDA似乎出现了放宽政策的倾向。尤其是那些几乎没有治疗选择的疾病，监管的灵活性和科学性之间的相互掣肘与关联，成为了业界围绕Sohonos的争论热点。

具体到争议中心Sohonos的关键临床读数上，我们不难发现，它的有效成分palovarotene实际上并未能实现其关键研究中减少骨形成的最初目标。但当Ipsen使用其他统计方法重新分析数据时，发现该药物“似乎有效”（这意味着，统计学手段在评判临床数据的过程中是多么重要）。这种做法有些“打哪儿指哪儿”的嫌疑，即所谓的事后分析（post-hoc analyses）的例子。所谓的post-hoc，在研究和数据分析中，通常是指在主要分析或研究之后进行的附加分析。这些分析通常用于探索最初没有假设或计划的关系、模式或差异。值得注意的是，事后分析可能会增加误报或虚假关系的风险，因为它们更容易利用数据中的机会变化。这种分析通常被认为是证明药物效果的可疑方法。实际上，EMA并不接受Ipsen的这套分析，欧盟委员会已经在今年早些时候拒绝了Sohonos的上市申请。

与欧洲同行不同的是，在今年6月份的FDA咨询委员会会议（advisory committee meeting）上，该小组的大多数专家投票支持该治疗方法。一些人表示，尽管他们普遍不信任事后分析，但他们最终还是受到了数据的影响。Sohonos的3期临床试验显示，Sohonos使受试者新骨生长减少了54%。这也成为FDA最终批准这款争议药物的关键考量因素。除此之外，在做出这个决定的时候，他们也考虑到疾病的破坏程度、缺乏治疗方法的现实，以及患者和护理人员的证词。

但投反对票的委员会成员表示，Sohonos的临床数据不够清晰，而且临床终点（限制一些骨骼生长）和临床收益之间的关联也不并具有很强的说服力。一些专家认为没有明确的证据支持批准。一些人呼吁进行额外的研究。有一位专家表示，他们看到的，只是证明关键临床试验的数据，而不是证明对疾病治疗有效的关键数据（In almost any other scenario, I think we’d all consider this to be data that justifies a pivotal trial, rather than this being the pivotal data for a therapy in a disease state）。也就是说，在他看来，临床终点的选择是有问题。

Sohonos的争议性，除了临床终点的选择以及分析手段的使用之外，它还自带一个黑框警告，因为它可能包藏生长板（亦称骺板）过早闭合的风险，这可能导致骨骼畸形和生长发育迟缓。这还没完，Sohonos还有胚胎-胎儿毒性警告。

3 争议批准引发的思索

对于Sohonos的监管审批，欧盟委员会和FDA做出了截然不同的决定。在对palovarotene的负面审查中，EMA将注意力集中在数据问题上，他们在结论中写道：“EMA认为，无法就该药物的益处得出明确的结论，因为申请人的结论是基于事后分析，这在科学上和临床上都不合理，并且没有达到预先指定的研究目标。”

FDA在审批这种针对超罕见疾病的药物明显更加开放。不仅他们的顾问小组大多投了赞成票，而且FDA对于申请者使用事后分析的手段也采取了认可的态度，尤其考虑到申请者在最初分析时选择了错误的方法，使得他们无法检测到任何药物益处，在这种情况下使用事后分析是可以接受的。

FDA咨询委员会成员，大多数也对Sohonos持正面态度，专家组以10比4的投票结果赞成该药物的有效性，并以11比3的投票结果认为其益处大于风险。

从FDA与欧盟委员会做出的截然不同的决定，我们可以看出，在FDA和EMA这两个监管机构背后，对于罕见和超罕见疾病的疗法审批的某些不同。

从审批标注的角度来看，EMA主要根据临床试验数据评估产品的利益-风险平衡。他们更加关注申请产品的临床利益是否超过其潜在风险。这倒不是说FDA不关注临床数据，不重视利益-风险平衡。作为监管机构，这自然是他们审批产品过程中最倚重的标准。但FDA近年来，在处理罕见和超罕见疾病的药物疗法过程中，逐渐展现出了不仅仅依靠临床数据决定命运的倾向来，例如今年在批准Sarepta的杜氏肌营养不良症的基因疗法Elevidys的流程中，采取了相对宽松的标准。

FDA在对产品的监管审批过程中，除了数据之外，还评估产品的效益风险概况，包括考虑安全性、有效性和所治疗疾病的严重程度等因素。对于社会影响较大，治疗选择较少的疾病和适应症，他们可能会做出与EMA不同的决定来。

在针对罕见病和超罕见病的产品审批过程中，由于传统的药物开发和审批流程可能并不完全可行，FDA不得不在规则的框架之内寻找行得通的“灵活性“，具体可以体现在以下几个方面：

● 灵活的临床试验设计：鉴于患者群体人数有限，传统的随机对照试验可能不切实际。只要提供的证据在科学上有效，FDA可能会允许更灵活的试验设计，例如具有历史对照或更小的患者队列的单臂试验。

● 替代终点：对于没有易于测量的临床终点的疾病，FDA可能会接受替代终点，即生物标志物或其他可以作为治疗有效性指标的指标，前提是它们的预测价值得到充分证实。

● 加速审批途径：针对严重或危及生命的疾病的药物，FDA可以提供加速审批途径。批准后可能需要进行验证性研究以验证药物的临床益处。

● 优先审查和快速通道指定：FDA可能会对用于治疗严重疾病（包括超罕见疾病）的药物授予优先审查或快速通道指定。这些指定加快了审查过程，使患者能够更快地获得可能挽救生命的治疗。

● 自然历史数据：由于超罕见疾病的数据收集可能具有挑战性，FDA允许使用自然历史数据（有关疾病在不治疗的情况下如何进展的信息）来更好地了解疾病，并评估治疗效果。

● 患者的意见：FDA重视患者及其家属的意见，特别是在超罕见的疾病的情况下。患者的观点可以为有关益处和风险的决策提供信息，并提供“有意义的临床结果“的见解。

最后要说的，FDA不仅批准了这款被欧盟委员会拒绝的超罕见疾病药物，而且还授予了Ipsen一张价值黄金万两的优先审评凭证（PRV，Priority Review Voucher）。PRV是FDA颁发给那些积极开发罕见病药物的制药公司的一种凭证。获得PRV的开发商以此向FDA申请优先审查（6个月的审批时间，传统药物为10个月）。开发商可以保留PRV不用，转而用于自己其它药物的申请（需要支付大约280万美元的“内部过户费“），也可以进行买卖。PRV的价格最高纪录为3.5亿美元（2015年，United Therapeutics出售给AbbVie，后者用于类风湿性关节炎药物 Rinvoq的申请）。PRV的最低价格纪录为6750万美元。

— 总结 —

Sohonos的案例告诉我们，FDA在批准罕见病与超罕见病治疗剂的过程中，可能不完全“唯临床数据是举“。尽管安全性和有效性仍然是两大基石，但在定义安全性和有效性方面，罕见病和超罕见病治疗剂可能会拥有一定的灵活性。今年的两个案例，前有Sarepta的Elevydis，后有Ipsen的Sohonos，都是在临床替代终点的选择，以及临床数据的分析方面存在争议，却都最终获得FDA审批通过的情况。这引发了人们对于FDA在针对罕见病、超罕见病药物的监管尺度上的热烈讨论。相信接下来还会有相关的案例不断涌现，到那时我们可以对FDA的标准有一个更清晰的分析与把握。

参考文献：

Dunleavy, K. Four years later, Ipsen's 'de-risked' rare disease drug Sohonos finally gains FDA approval. FiercePharma. 17. 08. 2023.

Joseph, A. et al. In the case of a devastating disease, the FDA weighs an experimental drug’s muddled data and a desperate need. STAT. 14. 08. 2023.

Mezher, M. et al. Regulatory Explainer: Everything You Need to Know About FDA’s Priority Review Vouchers. Regulatory Focus. 25, 02, 2020.

Brennan, Z. Priority review voucher updates: Who's won PRVs, who's bought them, and how much they're selling for. Endpoints News. 21, 04, 2023.