免疫检查点抑制剂（ICIs）近几年发展迅猛，其触角几乎涉及到了全部实体瘤的治疗，但要说起 ICIs 梦开始的地方，不知道多少人还记得黑色素瘤这个老大哥。

2011 年 3 月 25 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹木单抗注射液单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者，伊匹木单抗成为全球上市的首款 ICIs。随后上市以及现在被誉为 PD-1 的「OK 双雄」的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗其在 FDA 获批的首个适应症也是黑色素瘤。

2022 年 ASCO 纳武利尤单抗用于晚期黑色素瘤研究 CheckMate 067 研究公布了 7.5 年随访数据后，最近 K 药也在 ASCO 官方杂志 JCO 上公布了其用于晚期黑色素瘤 KEYNOTE-006 研究的 7 年随访数据。

KEYNOTE-006 研究是一项开放标签、随机的 III 期研究，旨在比较帕博利珠单抗与伊匹木单抗在晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。

纳入患者的主要资格标准为：不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤、≤1 次既往治疗但不包括抗 CTLA-4、PD-1 或 PD-L1 药物、已知的 BRAF 状态、体力状态评分 0 或 1 分的患者。所有患者按照 1:1:1 随机分配至帕博利珠单抗 10 mg/kg IV Q2W、帕博利珠单抗 10 mg/kg IV Q3W、伊匹木单抗 3 mg/kg IV Q3W 组，治疗 2 年。

在 KEYNOTE-006 研究中进行二线帕博利珠单抗治疗的参与者，包括在一线治疗中先达到疾病稳定（SD）或更好，后经历了疾病进展，以及处于生存随访阶段且符合二线治疗条件的参与者进入 KEYNOTE-587 研究的二线治疗。

KEYNOTE-587 研究的主要终点是 OS。研究最终共入组了 834 例患者接受治疗（帕博利珠单抗组 556 例，伊匹木单抗组 278 例），后续被纳入 KEYNOTE-587 试验继续接受治疗有 210 例患者（帕博利珠单抗组 158 例，伊匹木单抗组 52 例）。

图 1：7 年随访 PFS 和 OS 结果

KEYNOTE-006 研究 7 年随访结果显示，帕博利珠单抗持续且显著延长了患者的 OS，帕博利珠单抗组和伊匹木单抗组的中位 OS 分别为 32.7 VS. 15.9 个月（HR，0.70；95%CI：0.58-0.83）（上图 A），7 年 OS 率为 37.8% VS. 25.3%；接受帕博利珠单抗一线治疗的患者也延长了 OS（HR, 0.67;95% CI, 0.53-0.84），7 年 OS 率为 41.2% VS. 27.6%。帕博利珠单抗显著改善了患者无进展生存期（PFS），中位 PFS 分别为 9.4 VS. 3.8 个月（HR, 0.62;95% CI, 0.50 -0.76），7 年 PFS 率分别为 23.8% 和 13.3%（上图 D）。完成 ≥94 周帕博利珠单抗治疗并达到疾病稳定（SD）及以上的患者的生存率较高，其 5 年 OS 率和 PFS 率分别为 92.9% 和 70.1%（上图 B 和 C）。

图 1：K 药组亚组分析结果

研究中，帕博利珠单抗组中 93 例患者（16.7%）完全缓解（CR），191 例（34.4%）部分缓解（PR），184 例患者（33.1%）保持稳定（SD）。以 CR/PR/SD 疗效分组随访结果，不出意外的无论是 PFS 和 OS，CR 疗效最优，PR 次之，SD 最差，三组的 7 年 OS 率分别为 85.5% VS. 61.8 % VS. 25.9%（上图 A），7 年 PFS 率为 65.8% VS.42.7 % VS. 4.5%（上图 B）。16 例患者接受了帕博利珠单抗第二疗程的治疗，其 2 年 PFS 为 62.5%（上图 C），在第一轮治疗中取得 CR 或 PR 的患者相对治疗结果 SD 的患者接受帕博利珠单抗二次疗程治疗的效果会更好。

总结

纳武利尤单抗用于晚期黑色素瘤研究 CheckMate 067 研究 7.5 年随访数据显示，纳武利尤单抗中位 OS 为 36.9 个月，7.5 年 OS 率为 42%。本次帕博利珠单抗 7 年随访数据显示，帕博利珠单抗中位 OS 分别为 32.7 个月，7 年 OS 率为 37.8%，一线接受帕博利珠单抗 7 年 OS 率为 41.2%。两项临床研究入组使用 PD-1 患者均超过 1/3 患者实现了 7 年生存。因而该研究支持 PD-1 为晚期黑色素瘤患者带来长期生存获益，支持 PD-1 用于晚期黑色素瘤一线治疗。

专家点评

2023 年 8 月 JCO 发表了 Keynote 006 研究 7 年随访结果，为 PD-1 抗体帕博利珠单抗诱导晚期皮肤黑色素瘤患者长生存提供进一步的数据支持。

Keynote 006 研究入组一线或非免疫治疗药物失败的二线晚期皮肤黑色素瘤患者 834 例，随机分为 3 组：帕博利珠单抗（10 mg/kg.2w）组、帕博利珠单抗（10 mg/kg.3w）组和伊匹木单抗（3 mg/kg.3w）组。DCR 者完成 2 年帕博利珠单抗或 4 程伊匹木单抗后停药观察，肿瘤进展者可再程帕博利珠单抗治疗，帕博利珠单抗再程治疗最多 1 年。因 2 个剂量组帕博利珠单抗的有效率无差异，后续合并为帕博利珠单抗组分析。经过至少 7 年随访，帕博利珠单抗组的 7 年生存率为 37.8%， 而伊匹木单抗组为 25.3%。

帕博利珠单抗组获得长生存的特点：

①、完成 2 年帕博利珠单抗治疗。完成 2 年（94 周）帕博利珠单抗治疗患者的停药后 5 年生存率高达 92.9%，5 年 PFS 到 70.1%。在这组患者中，BRAF 突变、前线 BRAF 联合 MEK 抑制剂治疗、LDH、大病灶和脑转移患者均可从帕博利珠单抗治疗获益。

②、帕博利珠单抗治疗过程中肿瘤退缩程度是长生存的早期预测指标。帕博利珠单抗治疗最佳疗效 CR、PR 和 SD 患者的 7 年生存率分别为 85.2%、61.8% 和 25.9%。首程帕博利珠单抗达到 CR 或 PR 者再程帕博利珠单抗治疗有应答。在 Checkmate067 研究中肿瘤退缩也预示纳武利尤单抗组或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者长生存。

③、5 年生存率预示长生存。帕博利珠单抗组的 5 年、6 年和 7 年生存率分别为 39.9%、38.8% 和 37.8%。在 Checkmate067 研究中纳武利尤单抗也展示类似生存特点，纳武利尤单抗治疗的 5 年生存率为 44%，其生存曲线在第四年进入平台期。综上所述，Keynote006 和 Checkmate067 研究证明在 PD-1 抗体或 PD-1 抗体联合 CTLA-4 抗体治疗晚期皮肤黑色素瘤过程中肿瘤退缩是患者长生存的首要条件。按 RECIST 标准，肿瘤退缩超过 30% 称为 PR。其他研究提示，PD-1 抗体治疗后肿瘤退缩超过 10% 者也能长生存。

哪些因素影响 PD1 抗体有效率？

回顾分析发现：黑色素瘤的组织亚型、转移灶所在部位、肿瘤大小、LDH 和 PS 状态是影响 PD-1 抗体有效率的主要因素。就转移灶部位和肿瘤大小而言，肺和淋巴结转移有效率明显高于肝转移，无症状脑转移有效率高于有症状的脑转移，肿瘤直径大于 10 cm 者有效率明显降低。就黑色素瘤组织亚型而言，亚裔皮肤黑色素瘤有效率低于高加索人群，肢端型和粘膜型黑色素瘤低于皮肤型。此外，大量临床研究数据提示在 0.3 mg/kg-10 mg/kg 范围内，PD-1 抗体有效率与剂量无关。Keynote006 研究也支持这一观点。

紫外线暴露不是中国黑色素瘤（皮肤型、肢端型和粘膜型）的主要诱因，其肿瘤突变负荷低，这可能是中国黑色素瘤患者使用 PD-1 抗体单药疗效欠佳的原因之一。

参考文献：

1. Seven-Year Follow-Up of the Phase III KEYNOTE-006 Study: Pembrolizumab Versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2023 Aug 20;41(24):3998-4003. doi: 10.1200/JCO.22.01599. Epub 2023 Jun 22.

2. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):127-137