编者按

细胞疗法有望实现部分晚期癌症治愈，却不能普遍惠及患者。因此，降低细胞治疗成本成为行业发展的关键诉求，通用细胞疗法的优势不言而喻，其正逐渐走向细胞治疗研发的舞台中央。

与此同时，通用细胞疗法也在为细胞治疗产业大爆发悄然奠基。那么，未来如何进一步完善技术、扩大疾病覆盖范围、开发联合用药，并从法规等方面为其发展构建完善生态，都成为当下值得思考的话题。

本文就此采访了百济神州副总裁、全球细胞治疗研发中心负责人黄士铭博士。他在不少问题上的答案别出心裁，目前正带领团队着眼于iPSC等多种技术路线的通用细胞疗法开发。

在加入百济神州前，黄士铭先后在5家大型跨国公司任职，从靶点发现至上市后研究，他都亲身历练。在研发客的访谈中，黄士铭的只言片语无不透露出他对新技术发展规律的体悟。

Part1 细胞治疗将成为支柱疗法

细胞治疗领域有多大市场潜力可供挖掘？

表面上看，当前细胞治疗产值远小于抗体，全球治疗性抗体市场规模超2000亿美元，而8个已获批上市的CAR-T细胞治疗产品，2022年销售额合计仅27亿美元。

但百济神州仍在扩大对细胞治疗产品的研发投入。同时，跨国制药公司今年参与了多起细胞治疗大手笔交易，如：阿斯利康超20亿美元总价收购Treg细胞疗法研发公司Quell Therapeutics，诺和诺德与Aspect Biosystems以26亿美元达成细胞产品开发合作，赛诺菲近年也在不断加码NK细胞疗法。

黄士铭认为，细胞治疗当下处于研发早期阶段，在技术真正“爆发”之前，它的能量难以估计。

研发客：近年治疗产品新技术层出不穷，为什么细胞治疗还是被业界看好？

黄士铭：无论小分子、大分子还是细胞治疗，新药研发的目的都是帮助患者在治疗中获益。自体CAR-T疗法让我们看到细胞疗法能为疾病治疗带来很大助力，甚至实现肿瘤治愈。这就像是前路点亮的一盏明灯，预示着细胞治疗可能引发疾病治疗技术革命的可能。

目前细胞治疗触角还跨越肿瘤，延伸至自身免疫等领域，而系统性红斑狼疮、1型糖尿病也有多款细胞疗法进入研发阶段。因此，百济神州预期，在未来十年以及更久的时间跨度中，细胞治疗会在疾病治疗中占有关键的一席之地。

研发客：您对细胞治疗产品的市场预期是怎样的，未来这里会不会诞生新“药王”？

黄士铭：目前已获批上市的细胞治疗产品，尚未有一款销售额像PD-1抑制剂那样“惊艳”。但在数十年前第一款抗体药推出时，也没人会想到今天抗体药的总市值会如此巨大。

当下很难预估细胞治疗产品在未来会具体释放多大的市场潜力，但趋势明显，即细胞治疗大概率会朝着抗体药的发展方向向前推进。还是那句话，只要是对患者有益的产品，它的商业价值会随着其临床价值展现而愈发凸显。

研发客：那为何细胞治疗的市场潜力还未充分展现？

黄士铭：细胞疗法目前的费用水平较高，这在很大程度上影响了它的可及性。在美国接受细胞疗法，一次费用大约40万美元。不管是在日本、澳大利亚还是中国，细胞治疗目前还是比较昂贵。

其次，目前自体细胞疗法的制备过程过于复杂，除导致价格高以外，还会造成产品质量难以控制及产能严重受限。目前，还无法保证每位患者的细胞被取出后，都可以被成功修饰及活化，也不能保证每位患者都有足够生存时间等待治疗，因此很多患者都没有机会接受细胞治疗。百济神州研发细胞治疗产品的最大的愿望就是，把细胞治疗转换成普遍可及、可负担的药物。

Part2  iPSC技术可以化繁为简

细胞治疗的制备工艺可简化到什么程度？

通用细胞疗法目前有多种制备路线。一是自体细胞；二是健康捐献者细胞；三是由诱导性干细胞（iPSC）衍生的免疫细胞疗法。业界正探索细胞治疗产品最简单快捷的制备方法。或许，细胞治疗将告别人体采集，这一自骨髓移植起就使用的古老方式。像胰岛素提取，最早来源于动物，如今都使用人工合成。

在黄士铭看来，iPSC技术路线有望实现细胞治疗的制备比抗体药更简单，实现真正的“即拿即用”。

研发客：为什么您认为以iPSC为基础的细胞治疗产品制备工艺，会让成本大幅降低？

黄士铭：要降低生产成本，首当其冲是简化制备流程。以iPSC为制备基础的异体通用型细胞疗法，未来可以实现这一目标。

这种制备方法步骤简单，只有细胞基因改造、诱导分化和扩增三个步骤，无需从患者体内采集、分离细胞；同时，可大幅提升细胞治疗产品的制备规模和一致性，我们可以对改造后的iPSC进行细胞株筛选，让随后的诱导分化和扩增，在单一起始材料上进行。

这就像抗体药生产，提前筛选好合适的细胞株，后续生产流程就能更加高效。我认为对细胞治疗而言，一旦筛选到合适的细胞株，后续制备则有望比抗体药更简单，细胞产品只要诱导分化和扩增细胞，而抗体生产还涉及产物收集、纯化等过程。

研发客：除了制备方便以外，iPSC细胞诱导的细胞治疗产品对于疾病治疗有怎样的优势？

黄士铭：iPSC细胞治疗产品可为细胞治疗拓展适应症、开展联合用药研究等应用场景拓宽，创造坚实的硬件基础。

迄今为止，细胞治疗还是一种相对新颖的疗法，研究人员尚不清楚细胞中是否存在能杀伤各种类型肿瘤的“全能战士”，抑或是需要为特定的肿瘤一一匹配合适的细胞疗法。鉴于此，我们当下需要制备各种各样的细胞治疗工具，用于疾病治疗探索。因此，α/β-T细胞、γ/δ-T细胞等都被列入百济神州的细胞治疗研发计划。

而iPSC在使用上非常灵活，我们既能对iPSC进行基因改造，又能将其诱导分化成任何一种细胞，包括α/β-T细胞、γ/δ-T细胞等。这样就能根据不同细胞的优缺点，为临床治疗提供更多的产品选择。

iPSC还有一个意想不到的好处，就是开发联合用药。细胞治疗可以和PD-1抑制剂等产品开展联合用药研究，这是意料之中的工作。但暂时还很少有人尝试，进行不同细胞治疗产品的用药组合。这很可能是受限于技术水平和制备成本，但以iPSC为基础制备的细胞产品，在联合用药时并不用大费周章，只需将iPSC细胞定向分化成不同的细胞，就能获得联合用药的细胞产品组合。

研发客：为什么百济神州研发iPSC细胞，要与Shoreline Biosciences合作？

黄士铭：Shoreline Biosciences的联合创始人Dan S. Kaufman教授是诱导性干细胞领域非常著名的学者，长期钻研如何将iPSC细胞诱导分化为NK细胞。这是百济神州选择此项合作的重要因素之一。

同时，在这项合作中，双方可以各自发挥优势，实现一加一大于二的效果。细胞治疗产品的CAR设计与抗体关系密切，NK细胞要导向癌细胞，就必须有Single-Chain FV（单链抗体）引导，而百济神州非常擅长抗体设计。

制药毕竟是高风险工作，我们要想在细胞治疗复现小分子和抗体药领域的成功，必须多条腿走路。百济神州一方面在开展自主研发，一方面也在与业界具有技术领先优势的同仁强化合作，借此期待把安全、可及的治疗产品尽早带给全球患者。

研发客：您提到iPSC细胞治疗产品有诸多优势，那研发过程会不会遇到一些挑战？

黄士铭：iPSC细胞治疗产品研发，最大挑战是如何实现iPSC的高效率定向分化及扩增。所以，两年多以来，我们一直在不断优化iPSC诱导分化及细胞扩增生产工艺。

另外，就是要思考如何提高诱导分化后细胞的杀伤力及持久力，这涉及到对iPSC细胞进行基因改造。这方面也需要我们不断尝试，探究要敲除哪些基因，又要敲入哪些基因，从而寻找最佳基因组合。

这两点可能是研发iPSC细胞治疗产品最大的挑战，也是我们研发工作要重点攻克的问题，我们对此有十足的信心。

研发客：以iPSC为基础制备的异体通用细胞疗法，何时会进入临床研究阶段？

黄士铭：以iPSC为基础制备的细胞疗法，已有Fate Therapeutics等公司在进行相关的临床研究，从已公布的临床数据来看，还有许多可以再深入研究以及提升的空间。我对这个领域未来的前景十分期待。

百济神州期待在不久的将来加入这个行列，我们正以“百济速度”开展细胞治疗产品研发，期待未来能在iPSC衍生的细胞治疗上进入全球第一梯队。

一旦iPSC为基础的通用型细胞疗法成功上市，届时细胞治疗产品的使用范围和抗体、小分子将不再有任何区别，也是全球通用。

Part3  细胞治疗有望全球通用

通用细胞疗法能否迈过监管门槛？

一旦细胞治疗产品制备简化，产能不足及价格问题，都将旋即化解，产品使用范围会随之扩大。但在服务全球患者之前，新技术产品还要通过各市场的药物监管部门审批。

除疗效和安全外，法规部门还对细胞产品的制备工艺、原材料、质量等格外重视。如最近FDA又发布指南草稿Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Product，给出关于研发过程制造工艺变更的指导意见。总体而言，当下不同地区法规部门对于细胞治疗产品审评态度谨慎且要求各有差异，通用细胞疗法能否顺利通关？

对此，黄士铭认为，只要产品展示了良好的疗效和安全性，随着技术成熟，法规会同产业的发展一起持续地进化。

研发客：细胞治疗产品实现全球通用，法规是否是制备技术以外的另一道门槛？

黄士铭：目前，不同地区的监管部门确实都有一套自己的做法，但我认为法规制定最终会殊途同归，演变为全球“通用”法规。

现在还处于细胞治疗行业发展的早期阶段，不同市场的细胞治疗产品研发公司采用了不同的技术路线，当地的法规制定者也是根据其接触到的产品，制定相应的监管规则，因此这些规则在细节上会有所不同。

但监管部门也会互相学习和借鉴经验，不同地区的监管法规有望会逐渐趋于一致。就像抗体药，二十多年前不同地区的监管法规也有较大差异，但现在看起来内容大同小异。因此，对于解决细胞治疗各地监管法规差异问题，我持有乐观的预期，待产品验证成功，政策制定者会本着以患者为中心的原则对相应的规则进行优化调整。

研发客：CDE专门发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则(征求意见稿)》，细胞治疗产品研发是否要特别重视与监管部门的沟通？

黄士铭：我理解这项指导原则的发布旨在加强行业与监管部门的沟通。

自体CAR-T细胞疗法问世已有十年，让我们感觉细胞治疗早已不是新鲜概念。但实际上近年细胞疗法领域新技术层出不穷：首先，细胞疗法分为自体细胞疗法到异体细胞疗法，异体细胞疗法又包括健康人捐献和iPSC两种获得途径；细胞种类也五花八门，有T细胞、NK细胞、Treg细胞等各种类型。这些都是细胞治疗范畴，但它们的研发及制备过程迥异。

监管机构的关注重点是患者的安全，而每种细胞治疗都有不同的安全考量因素，例如有些细胞容易引发细胞因子释放综合征，有些会潜在导致神经毒性、感染等。通过沟通交流，监管机构可以更深入了解每个产品的具体研发策略，从而优化临床研究设计，提升对细胞治疗产品的风险把控能力。

而这样做回到上一个问题，产业界将会与监管机构一起，推动各市场细胞治疗监管法规的进化。这是一个互相启发和正向影响的过程，进而形成一套更加完善的指导原则。

后记

作为拥有逾二十年经验的研发人，黄士铭博士始终对前沿技术饱含专注和热情。他坚信细胞治疗的未来会欣欣向荣，在采访中，他的发言始终展现出一切向前看的乐观积极姿态。在他看来，再多的困难也都会随时间流逝，凭借着各方持续协力而变为坦途。细胞治疗将为疾病治疗创造新的里程碑事件。