生物医药行业从不缺惊喜。

行业还未从首个国产PD-1成功闯关FDA的喜悦中平复心情，“医药一哥”恒瑞就紧接着再注入了一剂强心针：官宣与默克达成一笔最高可达14亿欧元的BD交易。这是恒瑞在10月内达成的第三笔license-out授权交易，也是今年以来的第五起海外BD授权，更是恒瑞首次与MNC达成战略合作。很明显，恒瑞正在加速出海寻找机会。

面对着国内生物医药产业激烈的白热化内卷竞争，以及集采、医保谈判下的生存倒逼，越来越多的制药企业开始将目光投向海外市场，寻求更广阔的发展空间和更丰厚的回报。创新药的出海策略成了走国际化路线、参与全球竞争的中国药企绕不开的话题。

在迷茫的探索中，国内的创新药出海渐渐形成一种共识，或是说一个明确的趋势：国际化之路必须要走，但从现阶段产业发展来说，更适宜的出海方式是“借船出海”。可以看到，越来越多国内药企广泛寻求与海外公司合作，在商业化或药物开发早期达成合作。仅今年上半年，已经有超过20款创新药实现了License-out，披露总金额超100亿美元。

如果将统计区间拉长，曾有机构统计，2019-2021年，中国药企License-out交易数量累计达100项，交易金额累计超过240亿美元。仅2022年一年，中国创新药License-out交易发生的44项合作，披露的交易金额就达到了275.5亿美元，相比2021年交易总额翻倍。然而，license-out的借船出海模式虽然是大势所趋，但要走通这条路并不容易，创新药出海面临众多挑战和困难。

部分海外授权被退回或合作分手的事件也一度给国产创新药“出海”蒙上了一层阴影。“借船出海”该怎么“借”？一时之间成了萦绕在传统药企和创新药企心头的难题。作为行业一哥的恒瑞，正在用实际行动给产业交出一份颇为精彩的“借船出海”答卷。

首次与MNC达成合作

一个月里的第三起！恒瑞的这波license-out再给产业带来了一次震撼。

10月30日，恒瑞医药宣布与默克公司就其自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167达成独家许可协议，该协议还包括恒瑞自主研发的Claudin-18.2抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1904的独家选择权。

据协议条款，恒瑞将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款。以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。此外，默克还将向恒瑞支付高至两位数百分比的销售提成。

默克将获得HRS-1167在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利，SHR-A1904在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家选择权，及HRS-1167和SHR-A1904在中国大陆与恒瑞共同商业化的选择权。

HRS-1167为恒瑞自主研发且具有知识产权的选择性、高活性、可口服的PARP1小分子抑制剂，属于第二代PARP抑制剂。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是修复DNA损伤的关键，PARP抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。全球已上市的PARP抑制剂均为同时抑制PARP1、PARP2，并且对PARP1的选择性不强。与已上市的第一代PARP抑制剂相比，二代PARP抑制剂HRS-1167对PARP1的选择性更高、亲和力更强，且可诱导DNA捕获。HRS-1167的单一疗法在I期试验中，已经显示出令人鼓舞的临床活性和患者获益迹象，与之前尝试的第一代PARP 抑制剂相比，它与化疗及新型药物联合使用的潜力更大。

公开数据显示，目前全球范围内尚无同类药品获批上市，同处于临床阶段的PARP1抑制剂还有来自阿斯利康与英派药业的产品。恒瑞的HRS-1167在临床研究中显示出较强的PARP1选择性和差异化安全性，让其有潜力作为单一疗法和联合疗法治疗更多患者。

SHR-A1904则为恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向Claudin 18.2的抗体药物偶联物（ADC），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。该产品当前正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。

对于这起海外授权，有分析人士认为，一方面展现出了恒瑞面对国际化的积极态度，另一方面也是大型制药企业对中国医药创新能力的认可。

与此前海外授权对象多为“小而美”的Biotech公司不同，这是恒瑞首次与MNC达成战略合作。恒瑞医药董事、首席战略官江宁军博士表示，“与默克公司在PARP抑制剂方面的授权合作是恒瑞国际化战略发展的一个重要里程碑。我们期待加速研发推动创新，为长久以来面临治疗困境的患者带去更好的治疗新选择。”

默克医药健康全球研发负责人兼首席医学官Danny Bar-Zohar表示，“与恒瑞达成合作后，能够在DNA损伤应答抑制和ADC药物等聚焦领域丰富自身产品管线。”值得注意的是，目前全球范围内暂无选择性PARP1抑制剂产品和Claudin 18.2 ADC产品获批上市。

对于开启license-out“狂飙”之速的恒瑞，创新药出海的下一步会怎么走？恒瑞医药曾多次表示，在国际化方面，将继续坚持自主研发与开放合作并重，在内生发展的基础上加强国际合作，借助国际领先的合作伙伴覆盖海外市场，加速融入全球药物创新网络，让公司创新产品服务全球患者。

在自主研发上，根据恒瑞医药半年报显示，恒瑞医药已开展近20项创新药国际临床试验。尤其是今年7月，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”组合肝癌一线治疗适应证美国申报上市获FDA受理；对外合作方面，此前恒瑞也已经通过与美国、韩国、印度公司合作，将卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、SHR2554、SHR-1905等具有自主知识产权的创新药对外授权，借助国际领先的合作伙伴覆盖海外市场。

出海提速，渐入佳境

2023年的恒瑞，在国际化方面可谓高光频现。在熟悉恒瑞的人看来，江宁军的到来对恒瑞的海外BD有一种“加持”。

今年1月，恒瑞对外表示，为进一步强化公司战略规划和研发决策，推动创新药全球市场开发，聘任江宁军为公司副总经理、首席战略官，负责公司创新药国际化、临床研究和商务拓展工作。同时，将由孙飘扬、张连山、江宁军组成战略决策小组，全面负责公司战略和研发决策。在外界看来，江宁军既有外资药企的工作经历，又曾任职于本土创新药企，正是恒瑞所需要的。

自此，恒瑞加快了自研+BD并重的国际化发展步伐。尤其是自今年2月起，恒瑞拉开了BD狂飙的序幕。

创新药EZH2抑制剂SHR2554是恒瑞开启license-out的第一章。今年2月实现海外独家授权，将在大中华区以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家权利许可给美国Treeline Biosciences公司，除了1100万美元的首付款，未来还有权收取最多6.95亿美元的里程碑款。

第二次对外BD发生于8月，恒瑞与美国One Bio公司签署1类新药SHR-1905注射液授权许可协议，该公司将获得在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化SHR-1905的独家权利，并向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑付款2500万美元、研发及销售里程碑款累计可达10.25亿美元，以及达到年净销售额两位数比例的销售提成。

进入10月，恒瑞的BD已有“杀疯了”之势。

先是在国庆节后官宣了今年第三起海外授权，与印度上市公司瑞迪博士实验室达成合作，将公司自主研发的人表皮生长因子1/2/4（HER1 /HER2 /HER4）靶向药物马来酸吡咯替尼片在印度范围内开发及商业化的独家权利有偿许可。恒瑞医药将收取300万美元的首付款，并有权收取最多1.525亿美元的销售里程碑款和一定比例提成。值得注意的是，此次吡咯替尼出海印度并非首次对外授权。2020年9月，恒瑞就以1.057亿美元交易总额将吡咯替尼项目的韩国开发和商业化权益有偿许可给韩国HLB-LS公司。

仅一周后的10月17日，恒瑞再官宣一笔交易，进一步加深与“老朋友”Elevar在“双艾”组合上的合作。从公告来看，恒瑞将公司自主研发的1类新药、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与Rivoceranib（在中国上市产品名称为阿帕替尼）联合用于治疗肝细胞癌在除大中华区和韩国以外全球范围内开发及商业化的独家权利有偿许可给美国Elevar Therapeutics公司。今年7月，“双艾”组合肝癌一线治疗适应症美国申报上市获FDA受理。早在2018年，Elevar便开始与恒瑞合作推进Rivoceranib联合卡瑞利珠单抗用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究。

长期坚持自主创新和国际化两条腿走路，终于在恒瑞的业绩上有了反馈。10月25日晚，其公布了2023年三季度业绩报告：前三季度实现营业收入170.14亿元，同比增6.70%，归属于上市公司股东的净利润34.74亿元，同比增9.47%。继今年一季度、半年度公司营收和净利润恢复正增长之后，公司业绩继续稳步上升。

业绩增长的同时，恒瑞还在继续加码研发，优化运营管理。报告显示，2023年前三季度研发费用达37.3亿元，同比上涨6.5%，同时销售费率从半年报公布的32.9%下降至三季报公布的31.8%。

其实，不论是凭借自身的能力在海外开展临床试验、申报上市，获批后进行商业化销售的“造船”出海；还是以授权合作的形式开发海外市场，通过和海外药企联手合作的形式实现国际化的“借船”出海，只要是能够让创新研发成果快速转化、进入全球药物创新网络、实现产品价值最大化，让创新产品服务于全球患者，都不失为一种好的国际化策略。恒瑞在创新药出海上连续取得的新进展，无疑给久困于寒冬的国内生物医药产业，打了“强心针”。