临床II期试验失败，比利时眼科制药公司Oxurion准备申请破产，为这个寒冬再次添加了一丝冷气。

11月20日，据Fierce报道，因眼部疾病疗法THR-149临床II期试验失败，Oxurion已计划申请破产。

图源：Fierce截图

Oxurion前身ThromboGenics，是一家致力于心血管疾病、眼部疾病和癌症的制药企业，成立于1991年，总部位于比利时，并于2006年登陆欧交易所。

ThromboGenics并非名不见经传的小公司，2012年，ThromboGenics研发的眼科药物Jetrea（THR-149）获批上市，用于治疗症状性玻璃体黄斑粘连，也成为FDA批准的第一个治疗玻璃体黄斑粘连的药物。名声大噪的ThromboGenics于次年获得诺华青睐，将Jetrea在美国以外的商业权益转让给诺华。然而，由于后续Jetrea商业化表现不佳，2017年，诺华又将其退回。

2018年，ThromboGenics正式改名Oxurion。THR-149也成为Oxurion目前唯一一款在研的眼科产品。但THR-149也非Oxurion完全自研产品，而是其在2013年从Bicycle公司收购而来。

最后一根稻草，欲与阿帕西普batttle

THR-149是一款基于双环多肽的新型血浆激肽释放酶（PK）抑制剂，血浆激肽释放酶是人体机体炎症反应的一个重要组成部分，如果过量可导致血管通透性增加、水肿和炎症。通过抑制激肽释放酶激肽系统（KKS），THR-149可防止视网膜血管通透性，神经变性和炎症的诱导。

THR-149正在进行的II期临床名为KALAHARI，是一项由两部分组成的随机、前瞻性、多中心试验，旨在评估THR-149作为糖尿病黄斑水肿（DME）患者的潜在治疗方法。

图源：截图自ClinicalTrials.gov

近年来，DME已成为全球劳动年龄人口视力丧失的主要原因。由于血管内皮生长因子VEGF与眼内异常新生血管形成有关，以拜耳/再生元为首的抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物阿柏西普被公认为DME的标准疗法，阿柏西普也成为全球最畅销的药物，2022年全球销售额达到96.47亿美元。

全球已上市得4款抗VEGF眼用生物药

但并非所有DME患者都与VEGF水平相关，仍有约40%-50%患者VEGF抑制剂治效果欠佳，DME患者存在未被满足的临床需求。有研究表明，血浆激肽释放酶（PK）水平升高也被确定为DME发展的关键驱动因素。THR-149作为一种血浆激肽释放酶抑制剂，有希望成为对标准疗法反应欠佳的DME患者的潜在治疗方法。

在KALAHARI试验的A部分中，THR-149在所有剂量水平都具有良好的安全性。研究中的所有不良事件强度均为轻度至中度，未报告严重的眼部不良事件，未观察到炎症。其中，接受最高剂量THR-6的8名患者在第3个月（主要终点）实现了6.1个字母的平均最佳矫正视力（BCVA）增益。

而此次公布的THR-149治疗DME的II期B部分试验顶线数据中，评估第3个月时BCVA相对于基线的平均变化，THR-149 组为 - 0.2个字母，阿柏西普组为 + 3.5个字母。THR-149改善视力的程度（主要终点）不及对照组阿柏西普。

因此，尽管IIa期结果展现出THR-149良好的安全性和耐受性，但基于令人失望的IIb结果，并考虑到公司的现金状况，Oxurion做出了考虑申请破产的决定。截止2023年6月底，Oxurion账上金额仅余220万欧元（240万美元）。

与Oxurion的现金流一同蒸发的，还有其眼科研发管线。此前，针对DME，Oxurion还布局了抗PlGF重组单克隆抗体THR-317和Pan-RGD Integrin拮抗剂THR-687，但均以失败告终。

至此，三条眼科管线纷纷宣告失败，最后一根稻草还是落在了这匹处于而立之年的骆驼身上。

血浆激肽释放酶抑制剂还有出路吗？

值得一提的是，针对VEGF抑制剂治疗反应不佳的DME患者，同靶点上，还有美国KalVista Pharmaceuticals曾发起挑战，并曾与默沙东短暂联手，共同研发DME新药KVD001。

但在其2017年12月启动的Ⅱ期临床，结果未达到其主要和次要终点，在2020年2月，KalVista 宣布与默沙东的期权协议到期，前者保留了项目的所有权益。去年10月，KalVista还终止了其口服血浆激肽释放酶抑制剂KVD824用于预防遗传性血管性水肿（HAE）患者发作的II期KOMPLETE研究，并且，该试验中多例患者出现ALT/AST（谷丙转氨酶/谷草转氨酶）升高的副作用。

HAE也是血浆激肽释放酶（plasma kallikrein, PK）另一大主攻方向。基于其在多个系统中发挥的生理学功能，包括凝血和血小板聚集、KKS系统、纤维蛋白溶解系统、补体系统、肾素-血管紧张素系统（RAS）等。

故PK对于心血管系统、炎症、免疫等均有重要调控作用，成为多种疾病的靶点或潜在靶点，如HAE、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿和糖尿病肾病）、心血管疾病等。

截止目前，已有3款PK靶向药物获批上市，适应症均为HAE（预防/治疗遗传性血管水肿），包括多肽、抗体和小分子药物。其中，来自武田的艾卡拉肽（Ecallantide）是第一个上市的靶向PK药物，属于多肽药物，于2010年获批上市，用于HAE急性发作的治疗；拉那利尤单抗（Lanadelumab）是全人源单克隆抗体，于2018年获FDA批准，用于预防12岁及以上HAE患者，并于2020年底在中国获批。BioCryst的Berotralstat（BCX 7353）是一种口服、高度选择性的血浆激肽释放酶抑制剂，用于预防HAE患者的血管水肿发作，也是遗传性血管水肿（HAE）首个口服疗法。

此前，艾卡拉肽和拉那利尤单抗均开展过对DME适应症的开发，但已处于终止状态。

血浆激肽释放酶抑制剂在攻克DME的道路上还需努力，但HAE已成为成熟方向。

参考资料：

1.企业官网、公告

2.赢迪资本：赢迪行业前沿分享 | 血浆激肽释放酶靶向药物研究进展

3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/agios-next-pk-activator-quelled-transfusion-need-select-patients-teeing-placebo-test