2023年的最后一个季度，抗体-药物偶联物（ADC）似乎又成为了各大药企的热门关注方向，不过，路子却不尽相同，有收购药物的、有整家公司“一锅端”的、有联用的、甚至还有”创新“的……

01 “扫货”篇

ADC赛道可谓是一波三折，2000年前后，早期ADC药物研发进程较快，首款ADC药物也于2000年正式获批，不过由于安全性问题很快便撤市。2012年后，由于两款疗效较好的ADC药物接连获批上市，市场掀起了ADC研发“热潮”，不过，由于偶联技术的限制，导致了不少临床试验相机失败。

2018年后，偶联技术发展的快车，每年约有2-3款ADC药物药物获批，ADC领域逐渐明朗。到2023年3月31日，全球已有15款ADC获批，500多项临床试验正在进行，共涉及超过200款ADC候选药物。这也使得各大药企不得不重新审视ADC领域，在这个2023年的最后一个季度上演了一场ADC“扫货”战。

1 GSK1.1 HS-20093

2023年12月20日，葛兰素史克（GSK）与翰森制药达成一项约17亿美元的交易。根据协议，GSK将获得翰森制药的B7-H3靶向ADC药物HS-20093 的全球独家许可协议，预付款为1.85亿美元。

HS-20093在小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肉瘤患者中已取得了 "初步临床活性"，目前正在进行2期临床试验，GSK计划于 2024 年在中国以外地区启动该候选药物的1期试验。GSK已经算是翰森的“回头客”了。2023年10月20日，两公司宣布就靶向B7-H4的ADC药物HS-20089 达成协议，GSK将向翰森支付8500万美元预付款，里程碑付款或将超过14亿美元。

2 辉瑞

2.1 HBM903312月15日，和铂医药发布公告，称其全资子公司诺纳生物与辉瑞就靶向人间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议，诺纳生物将获得5300万美元预付款和高达10.5亿美元的里程碑付款，同时，诺纳生物还将、从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费。

HBM9033是一款ADC药物，特异性靶向人间皮素(MSLN)，一种在各种实体瘤中上调的肿瘤相关性抗原(TAA)。HBM9033中的全人源单克隆抗体(mAb)由和铂医药4的HarbourMice平台产生，具有良好的特性，可保持与膜结合型MSLN的强结合和内化同时减少与游离型MSLN的结合。

独特的抗体设计使其在各种具有不同MSLN表达水平的临床前肿瘤模型研究中展现出卓越的疗效和安全性，是潜在的全球同类最佳治疗方案。2.2 收购Seagen2023年12月14日，辉瑞以430亿美元收购了明星ADC公司Seagen。作为ADC领域的头部公司，Seagen目前已有4款ADC新药获批上市，分别是：以CD30为靶点的药物Adcetris，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌Padcev，治疗晚期宫颈癌的Tivdak和针对CD79b抗体的药物Polivy。除了已经上市的4款ADC药物之外，目前Seagen还有38款产品处在研发的阶段，其中8款药物已处于临床III期。

3   百时美施贵宝（BMS）

3.1 BL-B01D12023年12月12日，BMS与百利天恒全资子公司SystImmune达成了8亿美元的首付款协议，获得了一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂ADC药物BL-B01D1。BL-B01D1是根据HER3/EGFR双抗SI-B001开发的双抗ADC，DAR值为8，可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体，阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等）的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。

4 艾伯维

4.1 收购ImmunoGen2023年11月30日，艾伯维宣布以101亿美元收购ADC公司ImmunoGen，并获得该公司明星ADC药物Elahere，该药已于2022年11月在FDA获批上市，主要用于治疗对铂化疗具有耐药性的晚期癌症，上市一年销售额已超2亿美元，华尔街分析师称，Elahere将在2030年达到销售峰值，约为20亿美元。据悉，该交易将在2024年完成，这也是艾伯维继2016年斥资58亿美元收购Stemcentrx后，又一次选择押注ADC。

5 默沙东

5.1 Patritumab Deruxtecan；Ifinatamab Deruxtecan；Raludotatog Deruxtecan；2023年10月19日，默沙东与第一三共宣布达成合作协议，将引进第一三共三款核心ADC产品，分别为Patritumab Deruxtecan、Ifinatamab Deruxtecan和Raludotatog Deruxtecan。

根据协议，默沙东将支付45亿美元预付款、10亿美元的研发费用相关可退还预付款，以及最高165亿美元的商业里程碑金额，协议总金额高达220亿美元。Patritumab Deruxtecan是基于第一三共独创的DXd ADC技术平台，并由其独立研发的一种潜在同类首创HER3靶向ADC，计划于2024年3月之前向FDA递交该药物三线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请。

Ifinatamab deruxtecan是一种靶向B7-H3的新型ADC药物，目前已开展针对先前治疗过的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者的II期临床试验。Raludotatug deruxtecan是一款靶向CDH6的ADC，主要适应症为晚期卵巢癌，目前正在进行早期临床试验。此外，默沙东在2022年与科伦博泰完成了三笔ADC交易，合同总金额高达118亿美元，国产ADC的国际竞争力可见一斑。

6 礼来

6.1 收购Mablink Bioscience2023年10月，继礼来收购了Emergence Therapeutics后，又收购了其合作伙伴Mablink Bioscience，并获得其核心ADC药物FRα ADC MBK-103，DAR值为8，该公司其余管线均处于临床前阶段。无论是小试牛刀还是豪掷百亿，新一轮ADC药物争夺战已然打响。

02 联用篇

在抗肿瘤药物研发中，经常碰到同一肿瘤多个靶点同时表达的现象，ADC药物也不例外，而针对不同靶点的同种毒素开发，必然会更容易使肿瘤产生耐药性，导致后续使用不同靶点的同种毒素ADC药物疗效不佳。因此，采用不同靶点、不同毒素的ADC药物联用，或将ADC与其他种类药物联用，或许可实现疗效的更大化。

1 双ADC联用

1.1戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）+ Enfortumab vedotin（Padcev）2023年10月，吉利德在ESMO上公布了戈沙妥珠单抗与 Enfortumab vedotin联用治疗二线转移性尿路上皮癌（mUC）的1期试验初步数据。

其中，戈沙妥珠单抗靶向人滋养细胞表面抗原 2（Trop-2），Padcev则通过蛋白酶可切割的连接子-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 连接在抗体的半胱氨酸残基上，有效载荷为MMAE，靶向细胞表面蛋白 Nectin-4，DAR 为 3.8。

该临床试验自2021年5月起，已纳入了24例受试者。截至2023年5月1日，共有23名受试者用于剂量限制性毒性（DLT）评估。结果显示，在21名可以进行疗效评估的受试者中，客观缓解率为71%（15/21），包括2名完全缓解和13名部分缓解，2名受试者出现了疾病进展。在中位随访时间为11.9个月的情况下，11/15受试者的缓解仍在持续，时间从1.1+个月至21.6+个月不等。

2 ADC+IO联用

2.1 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd） + Durvalumab2023年12月18日，第一三共宣布启动两项TROP-2 ADC（Datopotamab deruxtecan）联合PD-L1抗体（Durvalumab）的3期临床试验，适应症分别为低HER2乳腺癌（TROPION-Breast04）以及PD-L1高表达的三阴乳腺（TROPION-Breast05），目前已经实现首例病人给药。

2.2 Enfortumab vedotin（Padcev） + Keytruda2023年12月15日，美国FDA完全批准了Seagen开发的Enfortumab vedotin（Padcev）与默沙东Keytruda联合用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者，这也是全球首个获批的PD-1+ADC组合疗法。该3期试验共招募886例既往未接受过全身性治疗的la/mUC受试者，以1：1的比例随机接受含铂化疗（吉西他滨联合顺铂或卡铂）或Padcev联合Keytruda组合。

结果显示，接受联合用药的受试者中位OS为31.5个月，铂类化疗的患者的中位OS为16.1个月，有着显著的改善。2.3 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan ）+ Keytruda2023年12月14日，默沙东宣布启动戈沙妥珠单抗与k药联合一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的3期试验，旨在评估联合用药对比K药单药治疗的有效性和安全性。该研究拟纳入614例受试者，预计将于2023年12月26日正式启动。

在经历了第一代和第二代ADC药物靶点非特异性表达导致的不良反应、重叠毒性以及疗效不足等缺点后，新一代ADC联用的安全性和疗效已有大幅度提升，目前已有多项研究进入临床阶段。