“小核酸（RNAi）疗法领域，真正惊人的大额BD交易还没来。”

比起ADC毫不意外献上开年大礼，中国小核酸药物领域终于迎来首笔与跨国药企的大额交易，才更让人惊喜。

一家名为瑞博生物的小核酸Biotech，与勃林格殷格翰（BI）达成了超20亿美元的多靶点合作，交易金额超过了ADC开年的第一笔BD，两者合作是要共同干一件大事：打造NASH siRNA药物。与BI合作几天前，瑞博生物刚将其PCSK9小核酸新药在华的开发、生产和商业化权益，授权给了齐鲁。

细品前后脚两位合作伙伴，一个是传统大药企，对应的是降脂药明星靶点；一个是营收TOP20的MNC，将一同攻克让众多MNC头疼的疾病领域，瑞博没有两下刷子是做不到的。

当看到国内小核酸企业与MNC合作的第一枪就此被打响，从博士毕业开始就多年关注小核酸、见证行业起起伏伏的三一创投创始人尹正，颇有些感慨。2018年，全球小核酸药物Onpattro的上市，让LNP递送技术在临床上的应用得到确认，这为整个核酸行业发展带来真正充足的动力。但随之而来的是新冠疫情，mRNA技术的锋芒掩盖了小核酸。“如果不是疫情，小核酸药物相较于mRNA，受到的关注度会更高。”

而2023年诺华PCSK9小核酸药物在中国的获批，治疗罕见病SMA产品Spinraza突破20亿美元销售，以及近期扬子江与中美瑞康、信达与圣因生物等达成的多起小核酸药物合作，无一不在告诉行业：这一赛道已到爆发的临界点。

在另一投资人梁宇看来，这一领域真正惊人的大额BD交易还没来，“核酸行业现在是热，但还没到最热。当小核酸BD交易逐一来临时，请不要感到意外。”

瑞博立潮头，CEO、CMO均小核酸“大牛”

一名业内人士曾对E药经理人感叹，国内小核酸药物研发仿佛在热闹之中，但有时又只是与热闹沾边，缺一个突破性的里程碑来刺激。再将视野放大点，他看到美国RNA小分子药物已经在蓬勃发展，但国内大部分企业研究还是集中放在mRNA上。

瑞博生物超20亿美元的合作，终于带来了超强“兴奋剂”。但到这一步，国内为数不多的小核酸药企走了很多年。

比起很多同业者，以及泛泛乘风入局的“后来者”，瑞博生物的成立时间算非常早。从2007年成立，到今天被广泛关注，将近20年的时间。成立8年，其首款小核酸药物才获临床试验批准；成立第10个年头，瑞博生物与全球三大小核酸药物巨头之一Ionis达成合作，引进了其几款产品，其中包括国内首款治疗2型糖尿病的小核酸药物SR062。相对来看，瑞博生物的自主研发能力在同行中不算特别突出，早前以授权引进为主。

但小核酸药物企业最受关注的价值，在于其技术平台。望向核酸药物领域，投资人普遍更重视整体技术平台的验证，而不是聚焦在一两个品种上。有投资人向E药经理人表示，投资机构对于单一小核酸药物的投资可能会“打水漂”，但只要平台还在，企业的优势在未来就能持续。

全球小核酸巨头也都经历了一个长而煎熬的建平台过程，巨头Alnylam创造平均1年1款新药上市的高平台转化率之前，也坐了16年“冷板凳”，这期间并没有一款新药上市。

瑞博生物被BI看中，不是因走“小众道路”而被看上，而是做好了热门研发领域的基础功构建，自己打造了一个RIBO-GalSTAR技术平台，而被看好。

RIBO-GalSTAR技术使用的GalNAc小核酸药物递送系统，被国内外多数企业热衷，是全球最为主流的支撑平台，这一技术应用使得小核酸药物特别是在肝靶向性的一些慢性病，获批了一些新产品。

不过差异点在于，RIBO-GalSTAR能够特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA，从而开发小核酸疗法，有望靶向传统药物分子无法成药的靶点，达到BI研发肝病领域药物的目标。

RIBO-GalSTAR是瑞博生物多年来自主创新研发的小核酸肝靶向递送技术，现在已经做好专利护城河的建立，且获得中国、美国等重要法域专利局的专利授权，并被运用于多种肝靶向的核酸药物的研发，具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征。

瑞博生物重点推进的7大关键在研产品，有6款都是基于这一技术平台所研发。而这家Biotech与齐鲁就治疗高血脂症的GalNAc缀合siRNA药物RBD7022的合作，正是对RIBO-GalSTAR技术平台实力的认可。已有研究数据显示，RBD7022具有良好的安全性和耐受性，降脂效果显著，有望实现数月甚至更长周期的给药间隔，极大提高患者的依从性，这一产品有利于齐鲁在心血管等在内的慢病治疗上构建更多竞争力。

值得注意的是，对标国际小核酸技术创新前沿，瑞博生物建立了自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，覆盖从早期研发到产业化的全生命周期，这是其不可忽略的优势。

除了建平台、打地基，瑞博生物做对的另一件事便是，当行业真正起风的时候，重新塑造了一个新的“黄金三角”。

常言好的资本、好的品种和项目、以及好的团队，是一个公司成功的“黄金三角”。2022年，Alnylam带动小核酸赛道逐步迎来高光，其手里3款治疗罕见病的核酸药物皆迎来超35%的高增长，整个赛道悄然入局更多MNC、传统大药企和创新药企。

瑞博生物意识到这是一个亟待爆发的关键阶段，于是加快速率推进国内外多项临床，并在瑞典设立了国际研发中心Ribocure Pharmaceuticals AB，同年获得4000万美元E1轮融资。更关键的是，迎来新的全球研发总裁兼首席医学官（CMO）甘黎明，并同时担任瑞博生物首个海外（瑞典）研发中心的CEO。

甘黎明曾主导阿斯利康核酸药物领域的多项重大合作，同时参与和领导了多种非小分子药物的开发，包括多肽、抗体、ASO、细胞治疗以及mRNA，并于2016年领导了全球首例mRNA患者试验，长期担任阿斯利康心血管、肾脏以及代谢类疾病的全球临床开发负责人。

结果是，2022年，瑞博生物瑞典研发中心效率较高，将3个项目推进至了临床阶段，从概念到实施的平均时间为20-24个月。

小核酸的“强风”终于刮到国内了？

首先需要明确的是，小核酸和mRNA其实是核酸药物的两大类别，其中广义的小核酸包括siRNA、ASO、miRNA、saRNA和核酸适配体等。新冠疫苗曾掀起mRNA的投融资热潮，但随着新冠疫情的冷却，具有成本低、研发周期短等优势的小核酸再次回归“顶流”的位置。

事实上，多位业内人士都向E药经理人表示，2024年不仅会延续2023年的密集趋势，并且小核酸领域还极有可能诞生一些大型并购或是BD交易。

近年来，小核酸领域不仅在吸引诺和诺德、诺华、罗氏等大型MNC强势入局，随着中国的小核酸领域Biotech公司取得突破，来自中国的BD交易也有崛起之势。

罗氏和诺华可以称得上是2023年在小核酸领域最活跃的两家MNC，先是8月，诺华宣布与小核酸领域“元老级”公司lonis Pharmaceuticals达成合作，合作开发脂蛋白（a）——Lp（a）驱动心血管疾病（CVD）领域新药；紧接着在9月，诺华又斥资10亿美元收购初创RNA疗法公司DTx Pharma，摘得后者递送领域的脂肪酸配体共轭寡核苷酸（FALCON）平台。

罗氏则推动了2023年最大一笔小核酸领域的BD交易，7月，罗氏宣布与Alnylam公司合作，共同商业化Alnylam的在研RNAi疗法zilebesiran，总额超28亿美元。

MNC在小核酸领域的火热趋势也在2023年“传染”到了中国，除了上述瑞博生物的两笔BD合作，信达和圣因生物也在12月底达成了合作，共同开发靶向血管紧张素原（AGT）的siRNA候选药物SGB-3908用于治疗高血压；中美瑞康也与扬子江达成合作，聚焦小核酸创新药研发。

值得注意的是，在如今市场下行周期中，小核酸领域的投融资也在逆势突围。公开数据显示，2023年全球共发生近80起核酸药物领域的融资，总额超20亿美元，其中超过半数是早期融资（A轮及以前），融资金额超10亿美元，较2022年增长24%。在国内，核酸药物的融资更是异军突起，有33家公司获得融资，总额近50亿元，融资额最高的圣因生物获得了8000万美元的A+轮融资。

实际上，全球最早的小核酸药物在2000年左右就已经上市，目前有16款小核酸药物获批上市，中国“核酸初代目”瑞博生物也早在2007年就已经成立，那么，为什么这股密集BD与并购的“风”到了2023年才刮到小核酸领域？

多位业内人士向E药经理人表示，一方面是在适应证领域的扩围得到了进一步验证，另一方面则是小核酸药物取得的商业化成绩受到认可。

例如在2023年8月，诺华的长效降脂siRNA降胆固醇药物英克司兰钠（inclisiran）注射液在国内获批上市，作为全球唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法，每年只需进行两次注射即可降低LDL-C。该产品的商业化成绩给了有力证明，根据诺华财报，2022全年英克司兰钠销售额为1.12亿美元；2023年上半年就达到1.42亿美元，超过上一年全年。

同时，英克司兰钠在NASH、乙肝、降血压等领域的研发进展也在证明小核酸药物的适应证不仅仅局限在罕见病领域。小核酸药物被认为能够在这些领域实现成本更低、更长效，甚至是功能性治愈的突破。

此外，尹正还告诉E药经理人，在传统的大分子、小分子领域，新药研发临床成功率往往仅有10%左右，而小核酸药物的“先驱”Alnylam公司从I期到III期的成功率为60%左右。

回到国内，适应证的扩围和商业化成绩的证明其实仍然是间接因素，最直接的原因还是来自国内小核酸头部公司取得了一定进展，最终吸引到大公司的青睐。

除了上述瑞博生物跑入了“快车道”，圣诺医药的STP705、君实生物的JS401、中美瑞康的RAG-01等在研管线也取得了临床进展。

例如圣诺医药的STP705是一种siRNA治疗药物，2022年在治疗皮肤基底细胞癌（BCC）的STP705 II期临床试验中，接受180μg剂量水平的队列实现了100%完全缓解（CR）。

此外，也可以看到，一些中国的初创小核酸Biotech公司正在实现技术突破，例如2017年成立的安天圣施，其创始人华益民是SMA药物诺西那生的主要发明人，该公司也是中国首个以RNA剪接和RNA编辑为靶标研发反义寡核苷酸（ASO）药物的公司。

不过，从研发进展来看，中国的小核酸药物仍然处在早期，并且对于递送系统和化学修饰等技术的突破仍然有限。一位业内人士告诉E药经理人，尽管国内肝靶向的管线已经很丰富了，并且推进很快，但是新的化学修饰、肝外递送等新技术，国内公司研究的还不多。目前对siRNA药物在胞外胞内的转运过程，siRNA和Ago蛋白的结合细节等还了解的并不够多，这些都可能对化学修饰和递送技术有重要的指导意义。

不过，对于那些进展较快的Biotech公司来说，可以期待未来更大型、更密集的交易诞生，尹正表示，“与大公司的BD交易周期一般在9-12个月。在JPM大会上，我们可能会看到更大的交易披露出来，那也就代表着国内的小核酸领域在全球舞台上能够有一席之地。”