美国临床肿瘤学会年会上公布的III期临床数据显示，百时美施贵宝的重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）和CTLA-4靶向抗体Yervoy（ipilimumab）组合疗法打败了拜耳的索拉非尼（sorafenib）和卫材的仑伐替尼（lenvatinib），可能成为一线不可切除肝细胞癌（uHCC）的新治疗标准。

这项CheckMate-9DW III期试验比较了Opdivo+Yervoy的双重免疫疗法组合与研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼作为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者一线疗法的疗效。

约668名患者被随机分配接受Opdivo+Yervoy组（Opdivo 1mg/kg+Yervoy 3mg/kg，Q3W，最多4次，然后Opdivo单药治疗480mg，Q4W）输注，或在对照组中接受仑伐替尼或索拉非尼单药口服胶囊治疗。试验的主要终点是总生存期，关键的次要终点包括客观反应率和症状恶化时间。

在约35.2个月的中位随访中，Opdivo联合Yervoy的疗效显著：

在主要终点总生存期（OS）方面，Opdivo+Yervoy 的改善具有统计学意义和临床意义。Opdivo加Yervoy的中位OS为23.7个月（95% CI：18.8-29.4），而使用仑伐替尼或索拉非尼的中位OS为20.6个月（95% CI：17.5-22.5）（HR：0.79 (0.65-0.96)；P = 0.018）。不同亚组患者的总生存期获益基本一致。

在关键的次要终点客观应答率（ORR）方面，Opdivo+Yervoy治疗的ORR为36%（95% CI：31-42），而使用仑伐替尼或索拉非尼治疗的ORR为13%（95% CI：10-17），ORR的改善具有统计学意义和临床意义。

Opdivo+Yervoy的完全应答（CR）率为7%，而仑伐替尼或索拉非尼为2%。应答是持久的；在应答者中，Opdivo+Yervoy的中位应答持续时间为30.4个月（95% CI：21.2-NE），仑伐替尼或索拉非尼的中位应答持续时间为12.9个月（95% CI：10.2-31.2）。

与仑伐替尼或索拉非尼相比，Opdivo联合Yervoy可显著降低24%的症状恶化风险（HR：0.76，95% CI：0.62-0.93；P = 0.0059）。

Opdivo与Yervoy联合用药的安全性与之前报告的数据保持一致，在既定方案下是可控的。84%的Opdivo+Yervoy患者和91%的仑伐替尼或索拉非尼患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。发生3/4级TRAE的患者比例分别为41%和42%。

Opdivo是一种免疫疗法药物，被批准用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤等。它通过阻断PD-1（程序性死亡受体-1）信号通路的免疫抑制作用，重新激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。Yervoy是全球获批上市的第一款CTLA-4抗体药，上市以来已被批准治疗黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤等6个癌种。在上市的第一年，Y药就斩获了3.6亿美元的销售额。

Opdivo+Yervoy这一双重检查点抑制剂组合疗法于2015年10月获批成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤药物联合疗法，目前已在全球超过50个国家和地区获批共6个瘤种，适应症涵盖：黑色素瘤，晚期肾细胞癌，经治MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，肝细胞癌，转移性非小细胞肺癌患者，以及恶性胸膜间皮瘤等。

美因茨大学医学中心医学博士Peter R. Galle说："尽管HCC治疗取得了最新进展，但晚期HCC患者的预后仍然很差，需要能提高生存率并有助于延缓疾病进展的疗法。CheckMate-9DW的这些数据证实了Opdivo和Yervoy联合治疗的疗效以及延长生存期的能力，这非常令人鼓舞。"

百时美施贵宝公司胃肠道和泌尿生殖系统癌症全球项目负责人、副总裁、医学博士Dana Walker表示："Opdivo+Yervoy的组合疗法已经成为晚期HCC患者的成熟二线治疗方法，通过这些结果，我们可以证明Opdivo+Yervoy可以显著提高晚期患者一线治疗的生存率和其他关键疗效指标。我们期待着与卫生部门讨论这些数据，并有可能将Opdivo+Yervoy的双重免疫疗法组合带给更多患者。"

根据该公司的财报，2023年该公司的Opdivo收入约为90亿美元，比上年增长约 9%，今年第一季度的收入为12亿美元。它最近还获得了几项新的批准，包括一线不可切除或转移性尿路上皮癌与化疗联合用药，以及完全切除的IIB期或IIC期黑色素瘤等。

此外，BMS还在等待FDA对Opdivo皮下注射版本在所有实体瘤中的应用做出决定，其中静脉注射版本已被批准作为单一疗法、Opdivo+Yervoy治疗完成后的单一疗法维持、或与化疗或卡博替尼联合使用。

总结

目前来看CTLA-4抗体与PD-1抗体有一定的协同作用。国内齐鲁制药也在开发组合抗体，QL1706是基于齐鲁制药MabPair技术开发的复方抗体药物，含两种抗体PD-1抗体和CTLA-4抗体，其针对宫颈癌的上市申请已于2023年8月获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。不过CTLA-4/PD/(L)1联用也有失败的案例，不久前康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性的III期KN046-303研究总生存期(OS)结果未达到预设的统计学终点。