ADC药物近几年发展非常迅速，已经有15款药物获得批量上市。从所连接的生物活性分子的结构上看，13款成为化学小分子毒素为药物。这13款ADC中的药物，从作用机制上看，其中8款采用了微管蛋白激酶，3款采用了DNA损伤剂/结合剂，2款采用了四种酶替代，上市的ADC药物在不同的适应症上，均表现了强大的治疗效果。7月25日，PTC最新公开专利中，宜联生物公开其双payload ADC药物的专利，从工业化的角度初步提供相关药物的开发思路。

据公布文件内容：发明名称: 一种抗体药物偶联物、制备方法及其应用发明内容: 本发明提供了一种包含两个或多个不同作用机制的生物活性分子的抗体药物偶联物。以给药剂量明确的ADC为原料，通过分子中活性位点，偶联合适数量的其他靶点的毒素-连接子(drug linker)，形成新的抗体药物偶联物。这样，两种不同作用机制的生物活性分子，可在有效性和安全性数据的指导下，灵活调控偶联到抗体上的比例，得到的新的ADC，成药性大大增加。具体来看，宜联专利中的采用的毒素主要有5种，其中主要采用的连接子毒素仍然为，其自主开发的三肽TMALIN 连接子，以及拓扑异构酶抑制剂毒素YL0014（C24），其通过半胱氨酸迈克尔加成的方式进行偶联。

与其搭配组合毒素，主要有艾日布林类，以及VC-MMAE、VC-MMAF等微管抑制剂，这类毒素通过赖氨酸的偶联方式进行偶联。

偶联方式上，以HER2曲妥珠抗体为例，赖氨酸偶联主要在依地酸二钠溶液中反应，半胱氨酸偶联则采用传统的TCEP还原后再反应。两种在工艺上没有先后顺序，有先进行赖氨酸偶联的，也有先进行半胱氨酸偶联的，整体偶联效果没有区别。

ADC成品方面，整体上拓扑异构酶抑制剂TMALIN-YL0014（C24）的DAR值均为8，微管抑制剂通过摩尔比的调整，DAR在1-3范围内进行了多种测试，最终测试的双payload药物组合如下：

体外活性方面，相关测试的双毒素 ADC 分子在N87肿瘤细胞系上均有明显的增殖抑制活性。

相关测试的双毒素 ADC 分子在NCI-N87肿瘤细胞系上均有明显的增殖抑制活性。

耐药模型中，艾日布林 ADC-009(单毒素)在人 ABCB1过表达的 N87肿瘤细胞失去活性，喜树碱 ADC-010(单毒素)在人 ABCG2 过表达 N87细胞失去活性，而双毒素分子ADC-003在上述两种转运体过表达 N87细胞中均保持良好活性，从而有望解决现有药物因这两种转运体过表达而引起的耐药问题。

双抗ADC和双payload ADC是下一代ADC的开发重点方向，前者已经在临床阶段取得诸多的进展，而双payload ADC还处于起步阶段，希望更多如宜联生物等更多公司将相关探索成功推向产业化阶段，进行进行临床验证。

参考资料：WIPO官网、UmabsDB数据