近年来，生物医药前沿技术的突破性发展推动了疾病治疗手段的不断升级。细胞基因疗法、RNAi疗法、多肽、抗体偶联药物等技术所带来的变革已经渗透至各个疾病领域，给患者带来了显著的临床获益。从罕见病到常见病，从肿瘤到自身免疫性疾病，如今心血管疾病的治疗也掀起了变革的浪潮。

新技术的持续突破和创新治疗方案的推陈出新不仅为常见慢性心血管疾病患者带来了更好的生存获益和更高的生活质量，也让一些罕见的心血管疾病有了更多的治疗选择。

oHCM：日益被重视的罕见疾病

肥厚型心肌病（HCM）是一种主要由编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的原发性心肌病。根据是否存在左心室流出道（LVOT）梗阻，HCM可分为梗阻性HCM（oHCM）和非梗阻性HCM（nHCM）两大类。

全球范围来看，权威罕见病数据库Orphanet已将HCM认定为罕见病[1]。在美国、日本、韩国等国家，oHCM及治疗药被纳入罕见病/孤儿药目录；而在中国，特发性心肌病（HCM属于其中一种）作为一种以遗传为主的原发性心肌病，也已被纳入中国《第一批罕见病目录》。

注：我国《罕见病诊疗指南（2019年版）》指出，“特发性心肌病主要指以遗传性为主（包括混合性）的心肌病”；《中国肥厚型心肌病指南2022》指出“肥厚型心肌病（HCM）是一种最常见的遗传性心脏病”。由此可见，HCM属于特发性心肌病，而oHCM作为HCM的一种亚型，同样属于“特发性心肌病”的一种亚型。

oHCM患者在中国有多罕见？

中国指南及国内研究显示，中国人群HCM患病率约为0.08%[2]，但目前暂无已发表的中国人群oHCM患病率数据。不同国家的流行病学数据差异较大（从百分之十几到百分之几十不等[3-5]），若参考目前最大样本量的亚洲人群数据（2023年发表的，基于2.6万日本人群的研究），oHCM在HCM中的占比为16%[6]。因此，若以11.6亿成人作为基数[7]，可推测中国oHCM成人患者约15万人（11.6*0.08%*16%）。

由于HCM的症状与其他心脏疾病相似，疾病容易被忽视。加上疾病复杂，误诊和漏诊的情况时有发生，即使在美国，临床诊断率也只有大约10-20%[3-4,8]。由此估算在中国可明确诊断的oHCM成人患者约1.5万-3万。

虽然oHCM在中国的患者临床罕见，但中国的专家学者一直密切专注这一疾病。就在刚刚结束的第十八届东方心脏病学会议（OCC2024）和世界心脏病学大会（WCC2024）上，心力衰竭论坛云集了众多心肌病领域的专家学者，他们就oHCM诊疗分享了真知灼见，不仅促进了临床实践和oHCM规范化管理，也推动了这一罕见疾病被更多人看见。

困境重重：HCM临床治疗存在重大未被满足需求

六年前，正在和朋友聚会的覃域（化名）突然感到心脏异常不适。当地医院检查后诊断为冠心病，这让覃先生放下了戒备。“幸好是常见病，配合治疗应该很快能够缓解。”

然而，结果并不像他想象的那样，覃先生的症状在治疗后并没有明显缓解，这无疑在他心里蒙上了一层阴影。在家人的坚持下，覃先生前往市里的大医院复查，检查结果显示，他罹患的是罕见的肥厚型心肌病。

覃先生的经历是千千万万患者的缩影，由于HCM的临床表现缺乏特异性，疾病易被忽视，目前诊断率相对较低。随着病情的进展和恶化，晚期患者会合并心力衰竭、心律失常和卒中等心血管疾病，为患者及其家庭带来了沉重的生理与心理负担，同时也显著增加了医疗体系的负担。研究显示，肥厚型心肌病患者相关门诊就诊次数在1年内从平均2.3次增加到7.8次；而住院比例则达到27%，较初始阶段的8%大幅增加[9]。

疾病本身罕见，同时存在误诊和漏诊，再加上创新治疗手段匮乏，造成oHCM患者的治疗需求长期不能得到满足。资料显示，oHCM患者平均年龄约为42岁[10]，作为家庭顶梁柱和社会劳动力的中坚力量，如不能得到有效治疗将对家庭和社会造成重大影响。

确诊后的两三年里，覃先生的病情进行性地加重，常规药物并没能阻止病情的发展。胸闷、气短、眩晕，他甚至不敢走快，连正常的饮食也战战兢兢。“那时候，我爬到二楼就会感到心跳加速，不得不停下来休息。我非常害怕，担心上一秒还是个正常人，下一秒就突然晕厥，再也醒不过来。”

为了改善症状和提高生活质量，覃先生不得不考虑通过手术把肥厚的部分切掉。“其实我的内心很抗拒，毕竟是心脏手术，也知道不能根治，但我没有其他选择。当时已经做好了最坏的打算，甚至和家人交代了后事。”

梗阻性HCM患者的传统治疗手段通常包括药物治疗和手术治疗两大类。药物治疗（β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂等非特异性治疗药物）主要减慢心率和抑制心肌收缩力，虽可带来不同程度的梗阻缓解，但无法阻止疾病进展，治疗梗阻性HCM效果有限，只有少数患者能够获得梗阻的完全缓解，大多数患者LVOT压差及症状均持续存在，其临床应用也缺乏高质量临床研究证据支持。

而非药物治疗手段包括外科室间隔心肌切除术和内科介入性的经皮腔内室间隔心肌消融术，这些治疗对术者和治疗机构要求较高，且存在包括治疗相关的心脏传导阻滞、室性心律失常等不良并发症，严重时可增加死亡风险。受制于患者的手术意愿和身体状况，目前临床上，梗阻性肥厚型心肌病患者进行手术治疗的比例较低。

因此，梗阻性肥厚型心肌病还存在较大未被满足的临床治疗需求，亟待新的创新药物出现以改变治疗现状。

突破创新：直击核心病理机制，填补对因治疗空白

若想实现针对病因的靶向治疗，就要先了解HCM的发病机制。

心脏之所以能持续有节奏地跳动，与心肌张弛密不可分。心肌由心肌细胞组成，如图1左侧所示，在心肌细胞里面，有平行排列的粗肌丝（粉色）和细肌丝（红色）。

图1. β-肌球蛋白拉扯细肌丝（上：正常情况时；下：HCM病理状态时）[11]

“豆芽”状的β-肌球蛋白（绿色）有两种状态——“豆瓣”打开或关闭。“豆瓣”打开时，β-肌球蛋白可以夹住并拉扯肌动蛋白构成的细肌丝，让心肌收缩；“豆瓣”关闭时，β-肌球蛋白进入休息状态，让心肌松弛。如此一张一弛之间，心肌就开始正常收缩了。

正常情况下（如图1左侧），一部分β-肌球蛋白处于工作状态，另一部分β-肌球蛋白则处于休息状态。但在HCM病理状态下（如图1右侧），这种平衡就被打破了，更多β-肌球蛋白进入工作状态，使心肌收缩过度、舒张受限，并增加了能耗。一直持续收缩的话，可能会导致心肌变厚、变硬，出现LVOT压差，还会使患者运动能力下降，出现疲累、胸闷等症状。最终心脏会受损、停跳，导致患者死亡。

2016年，Science杂志发表了小分子化合物MYK-461（即玛伐凯泰）可以作为HCM治疗的潜在药物研究。其作用机制如图2所示，玛伐凯泰（紫色）可与β-肌球蛋白可逆性结合，将β-肌球蛋白头部稳定在关闭的状态，减少肌球蛋白-肌动蛋白横桥连接的形成，进而减轻心肌过度收缩、改善舒张功能，减少能量消耗。

图2. 玛伐凯泰的作用机制[11]

随后几年，玛伐凯泰用于oHCM治疗的多项临床试验结果相继公布：

全球III期临床研究EXPLORER-HCM[12]结果显示，与安慰剂组相比，治疗30周后，玛伐凯泰组达到主要终点（即峰值耗氧量提高≥1.5mL/kg/min且NYHA分级改善≥1级，或pVO2提高≥3.0mL/kg/min且NYHA分级无恶化）的患者比例更高（37% vs 17%）。研究结果表明，与安慰剂相比，玛伐凯泰可显著改善oHCM患者的症状、运动耐量，缓解LVOT梗阻，且患者对治疗的总体耐受性较好。

针对症状更严重的oHCM患者的全球III期临床研究VALOR-HCM[13]结果显示，一些药物难治性oHCM患者给予玛伐凯泰治疗16周后，与安慰剂相比，需要进行室间隔减容治疗（SRT）的患者比例显著降低，且LVOT压差、NYHA心功能分级、KCCQ-CSS、NT-proBNP及肌钙蛋白I指标均显著改善，证明玛伐凯泰可以降低患者对SRT的需求。

2023年，中国关键III期临床研究EXPLORER-CN[14]研究结果发布。结果显示，玛伐凯泰在Valsalva LVOT峰值压差上表现出显著改善，同时在包括LVOT梗阻、临床症状、健康状态、心脏生物标志物及心脏结构在内的所有次要终点中均观察到改善，并且耐受性良好。

2022年4月，玛伐凯泰获得美国FDA的批准，成为全球首个、也是目前唯一一个获批的心肌肌球蛋白抑制剂。随后，玛伐凯泰又相继获得欧洲（2023年6月）和中国（2024年4月）等国家和地区的批准[15]，用于治疗NYHA II-III级oHCM。

自HCM首次被报道以来，玛伐凯泰是150多年里[16]唯一一款oHCM对因治疗靶向疗法，有望助力实现指南建议的“缓解临床症状，延缓疾病进展，改善心脏功能”这三大治疗目标，具有革命性意义。

创新机制和优异的临床疗效不仅让玛伐凯泰在开发阶段就获得了FDA和CDE“突破性治疗药物”资格认证，还因其创新的机制在美国摘得享有医疗界“诺贝尔奖”之称的盖伦奖 “最佳生物技术产品奖”。此外，玛伐凯泰还获得国外权威医疗和卫生保障机构的高度认可，法国国家卫生管理局（HAS）将其临床收益水平评为“重要”（最高级别），德国联邦联合委员会（G-BA）在临床获批评估中将其评为“相当大的附加效益”，这些都是心血管治疗领域药物获得过的最高评级。

目前，玛伐凯泰已被纳入《2024 AHA/ACC肥厚型心肌病管理指南》、《2023欧洲心脏病学会（ESC）心肌病管理指南》[17]、《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》[18]以及《中国肥厚型心肌病指南2022》[19]，作为梗阻性肥厚型心肌病患者的推荐疗法之一。

玛伐凯泰全球上市两年，使用患者尚不足8000人。虽然人数不多，但“不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成大海”，也许正是因为这些基于罕见病的基础研究、技术平台、产业转化的存在，才能让每一种罕见疾病的临床需求真正被看见。

小结

近几年，RNAi、多肽、抗体等技术的突破，助力心血管疾病迈入了新时代。作为心血管疾病的一种，oHCM也迎来了首个对因治疗药物玛伐凯泰。该药物的成功上市能否助力oHCM治疗迈入新时代，我们拭目以待……

参考资料

[1]https://www.orpha.net/en/disease/detail/217569?name=hypertrophic%20cardiomyopathy&mode=name

[2]《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》 中国循环杂志，2023年1月，第38卷第1期（总第295期）

[3]Maron et al. Circulation vol. 114, , Issue 21 (2006): 2232–2239

[4] Moon I et al. PLoS One. 2020; 15(1): e0227012

[5] J-HCM registry, 2020

[6]N. Terasaka, D. Spanopoulos, H. Miyagoshi et al.，Journal of Cardiology 81 (2023): 316–322

[7]中华人民共和国2023年国民经济和社会发展统计公报，国家统计局

[8]Maron, Barry J et al. Journal of the American College of Cardiology vol. 79,4 (2022): 372-389

[9]Butzner, Michael et al. “Clinical Characteristics and Healthcare Resource Utilization among Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Treated in a Range of Settings in the United States."Journal of clinical medicine vol. 11.13 3898. 4 Jul.2022

[10]Joseph Burns, et al. Cardiology Research and Practic. 2018, Article ID 3750879

[11]https://www.camzyos.com/what-is-camzyos

[12]Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10253):759-769. doi:10.1016/S0140-6736(20)31792-X

[13]Desai MY, Owens A, Geske JB et al. Myosin Inhibition in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction Therapy. J Am Coll Cardiol 2022; 80: 95–108.

[14]Tian Z, Li L, Li X, et al. Effect of Mavacamten on Chinese Patients With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: The EXPLORER-CN Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2023;8(10):957-965. doi:10.1001/jamacardio.2023.3030

[15]https://mp.weixin.qq.com/s/8vLEqyJfieJtKlxVBu1fPw

[16]Liew AC, Vassiliou VS. J Clin Med. 2017;6(12):118. [17]Arbelo E, et al; ESC Scientific Document Group. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3503-3626.

[18]国家心血管病中心心肌病专科联盟、中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会“中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023”专家组,宋雷,邹玉宝,等.中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J].中国分子心脏病学杂志, 2023, 23(1):35.[19]《中国肥厚型心肌病指南2022》. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2022, 06(2): 80-105