近年来，小核酸药物的上市数量持续增多，迎来了快速发展阶段。目前，已上市小核酸药物的研发企业高度集中，Sarepta、Ionis和Alnylam呈“三足鼎立”之势，Sarepta与Ionis 雄霸ASO产品市场，而Alnylam在siRNA市场占据主导地位。

近期，小核酸三巨头纷纷发布2024 H1财报。据不完全统计，除去三款药物因销售额过低而退市外，目前全球在市有16款小核酸药物，2024年上半年总销售额达到24.5亿美元（175.4亿元人民币），较同期20.92亿美元增长约17%，总体呈上升趋势。

▲ 全球小核酸药物销售额（亿美元）（图片来源：医麦客整理）

从药物类型来看，目前在市产品共包含9款ASO、6款siRNA药物和1款RNA适配体药物。

从治疗领域来看，疾病类型主要集中在进行性肌营养不良症（DMD）、罕见的血脂异常、脊髓性肌肉萎缩症（SMA）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等罕见病领域。

从销售额排名来看，Ionis/Biogen的Spinraza依然占据榜首，但销售额存在小幅下降，与其他产品的差距已经开始缩小；Sarepta公布了三款PMO产品的合计收入，为4.64亿美元，排名第二；Alnylam的Amvuttra在H1实现4.25亿美元营收，排名第三；Leqvio销量超Onpattro，稳坐第四。

从增速来看，Leqvio、Amvuttra、Oxlumo三款药物增速明显，同比增速分别为135%，82%，73%，而这三款都是Alnylam研发或合作的产品。

Spinraza：稳居榜首

Spinraza由Ionis和Biogen合作开发，2023年H1销售额8.8亿美元，2024 H1销售额为7.7亿美元，同比下降约13%。全球市场销售额出现下滑，主要为成熟市场竞争加剧导致。

Spinraza是全球首个脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物，于2016年12月获批上市。据悉，Spinraza是目前全世界上市的最贵的小核酸药物，但高昂的价格并未阻止市场对Spinraza的高涨热情。2019年2月，Spinraza进入中国，成为国内首个获批治疗SMA的药物，注射液参考价格为69.7万一支，低于美国售价。在2022年1月1日纳入国家医保正式执行后，Spinraza降至3万多/针。

Eteplirsen/Casimersen/Golodirsen：三款PMO产品H1净收入4.64亿美元

8月8日，Sarepta公布的2024年H1业绩显示，其3款PMO产品Eteplirsen/Casimersen/Golodirsen业绩持稳，上半年净产品收入4.64亿美元，同比下降约1%。

Eteplirsen于2016年9月19日获批上市，成为首个获批治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药物，也是第一款获批的使用PMO改造的反义寡核苷酸，适用于已确诊DMD基因突变且适合外显子51跳过的患者。

Casimersen于2021年02月25日获FDA批准，用于外显子45跳跃基因突变的DMD患者。

Golodirsen是一种Sarepta专利磷酰二胺吗啉代低聚体化合物，被设计为可以与抗肌萎缩蛋白前体mRNA的第53外显子相结合，从而在mRNA剪接时排除或“跳过”这一外显子。

Amvuttra：同比增长82%

Amvuttra于2022年6月上市，由siRNA药物龙头企业Alnylam开发，2023年H1销售额2.34亿美元，2024上半年产品收入继续保持增长势头，销售额为4.25亿美元，同比增长约82%。

Amvuttra是首个治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）患者的药物，也是首个FDA批准的能逆转神经损伤的、长效的RNAi治疗药物。相比Onpattro，Amvuttra制造成本低、不需要频繁给药并且拥有着皮下注射的便利性。

除了已获批用于治疗hATTR-PN，Alnylam正在努力推进Amvuttra针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的临床研究，Alnyam预计该市场患者数量至少是已获批适应症ATTR-PN的五倍。

Leqvio：上半年销售额接近2023年全年，同比增长135%

诺华公布的2024年上半年财报显示，Leqvio（长效PCSK9 siRNA降脂药）2024年上半年销售额3.33亿美元，相比于2023年H1销售额1.42亿美元，同比增长135%，接近2023年全年销售额，步入诺华2024H1销量TOP20药物榜单。

Leqvio于2021年12月取得FDA批准，用于治疗接受最高耐受剂量他汀疗法后，仍存在高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的成人患者。Leqvio能在短期内迅速放量，相较于 PCSK9单抗（每两周或每月给药一次），同样靶向PCSK9的Leqvio不仅实现了与其相差不大的降血脂效果，还大大降低了给药频次（每年仅需两次注射给药），患者依从性更好。

目前，Leqvio已经在全球94个国家/地区获批，诺华还在扩大其批准范围，进一步增强了Leqvio的销售潜力。同时，有超过30个国家推出报销计划，上千家机构订购Leqvio，进一步导致Leqvio的业务份额增长强劲。

Onpattro

由Alnylam开发的Onpattro是首款获得FDA批准上市的商业化RNAi治疗产品，其2023年H1销售额为1.94亿美元，2024年H1的销售为1.47亿美元，同比下降24%。销量下滑的主要原因可能是由于药物迭代，新一代药物Amvuttra给药间隔时间长，患者的依从性更好，患者快速完成换药后，Onpattro销售下跌，Amvuttra迅速上涨。

为了避免Onpattro失去商业价值，Alnylam公司曾尝试扩大Onpattro的适应症标签。去年2月，Alnylam向FDA提交新药补充申请（sNDA），将Onpattro扩充应用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），但遗憾因“没有明显的临床治疗效果”被美国 FDA拒绝。

Givlaari

由Alnylam开发的Givlaari 2023年H1销售额1.06亿美元，2024年H1销售额1.20亿美元，同比增长27%，位列第六。

2019年11月，FDA批准givosiran上市，用于治疗成人急性肝卟啉症（AHP）。截至2023年底，全球有超过650名患者正在接受商业化Givlaari治疗，超过430名患者正在接受商业化Oxlumo治疗。

Oxlumo

由Alnylam开发的Oxlumo 2023年H1销售额0.48亿美元，2024年H1销售额0.83亿美元，同比增长73%。Oxlumo在2020年11月23日获美国FDA批准，这是FDA批准的第一款治疗原发性高草酸尿1型（PH1）药物。同时，这也是Alnylam公司第三款获批的RNAi疗法。

Oxlumo是一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的RNAi疗法，HAO1参与编码乙醇酸氧化酶（GO），而GO是一种可导致PH1缺陷的上游酶。lumasiran通过降解HAO1 mRNA，减少GO的合成，抑制草酸生成。

Viltepso

日本新药（NIPPON SHINYAKU）在官网公布的VILTEPSO 2024年4月-9月销售额预测显示，2023年4月-6月实际销售额5,450百万日元，预计2024年4月-9月销售额10,300百万日元（约合0.7亿美元）。

Viltepso是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，通过跳过外显子53，使部分患者DMD基因的移框缺失变为同框缺失，以减轻症状，可以与DMD基因的pre-mRNA 53号外显子位置相结合，在形成成熟mRNA后，切除53号外显子部分，从而部分修正mRNA读码框，给药方式为静脉输注给药。2020年3月25日，Viltepso首次在日本获批上市，同年8月19日在美国获批上市，用于治疗DMD基因发生53外显子跳跃基因突变的（DMD）。

Eplontersen

Eplontersen由阿斯利康与Ionis合作开发，于2023年底获批用于治疗遗传性转甲状腺素介导的多发性神经病（ATTRv-PN）成人患者。2024年第二季度和上半年的销售额分别为1600 万美元和 2100 万美元，专利使用费收入分别为 400 万美元和 500 万美元。

Tegsedi/Waylivra

Tegsedi/Waylivra均由Ionis开发，Tegsedi用于治疗ATTRv-PN，Waylivra用于治疗FCS。两款药物2023年H1合并收入为0.17亿美元，2024年H1合并收入为0.17亿美元，销量未有较大变化。

总结

总体来说，ASO作为最早开发的小核酸药物类型，其商业化发展已相对成熟，在整体小核酸药物市场中占据了较高的份额。与此同时，siRNA也步入了发展的“快车道”，成为继ASO之后的研究热点，其市场份额有望与ASO比肩。相比之下，核酸适配体的发展则较为缓慢。

目前，已上市的小核酸药物大多产自行业内的三巨头企业。而我国国内的小核酸行业虽然起步较晚，尚未有相关药物成功上市，但已涌现出包括舶望制药、圣因生物、中美瑞康、海昶生物、圣诺医药、瑞博生物、浩博医药等在内的众多企业在该领域积极布局。

尤为值得一提的是，长效降脂药leqvio的上市，开创了小核酸药物在慢性病适应症领域的先河。随着科研技术的不断进步以及对慢性病、自身免疫性疾病等领域的深入研究，我们有理由相信，未来小核酸药物的适应症范围将不断扩大，有望覆盖更多疾病领域。

拓展阅读

小核酸药物分类

根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，发展出了多种类型，包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、适配体RNA(aptamer RNA)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)和CpG寡核苷酸 (CpG oligonucleotide)、核酶(ribozyme)、转运RNA（tRNA）、抗体核酸偶联药物（ARC）等。目前研究最热门的小核酸药物主要是ASO、siRNA 和Aptamer。

ASO：作用于mRNA到蛋白质的翻译过程，在研究和应用的小核酸药物中占据了主导地位。ASO是一种人工合成的短单链寡核苷酸，进入细胞后，通过两种途径调控蛋白质生成。目前全球有9个ASO药物获批上市，加之处于临床研究阶段的药物，治疗领域覆盖中枢神经系统、心血管、抗感染和肿瘤等。

▲ ASO作用机制

siRNA：RNA干扰（RNAi）是一种古老的生物机制，用于防御外部入侵。理论上，它可以以序列特异性的方式沉默任何与疾病相关的基因，使siRNA成为一种有前途的治疗方式。在没有保护性递送载体的情况下，siRNA必须进行化学修饰，以确保肠胃外给药后循环的稳定性。其是一类人工合成的双链短RNA分子，能够结合AGO蛋白组装成RNA诱导沉默复合体（RISC），其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的mRNA、 阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的，其具有高度特异性。

▲ 基于GalNAc设计的siRNA

Aptamer：是一段经体外筛选得到的，折叠成特殊三维结构的短单链寡核苷酸，能特异性结合较大范围的目标，包括蛋白质、小分子、金属离子、病毒、细菌和全细胞，其高特异性和结合亲和力可达到抗体水平。相比抗体药物，核酸适配体具有体积小、较低免疫原性、无细胞化学合成以及较强组织穿透力、易修饰成本低等优点，在疾病诊断、治疗和预防中有着广泛的药物应用潜力。

小核酸药物常见递送系统

递送方式与效率是小核酸药物能否进入细胞发挥作用的关键。小核酸药物进入细胞面对两大挑战，一是RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的RNase酶降解；二是带负电的RNA难以跨膜进入胞内。尽管不同的RNA疗法可能具有不同的作用机制，但它们都必须避免被非靶器官清除，必须进入正确的组织，而不会引发有害的免疫反应。

按照不同递送技术分类，可以分为裸露RNA修饰递送技术、脂质体纳米递送技术、共轭连接递送系统（小分子配体、抗体及其他分子）和其他多种类型的新型递送系统（如多聚体纳米粒递送系统、细胞外囊泡递送系统）。其中，LNP和GaINac技术相对成熟。GaINac技术主要靶向肝脏，未来靶向其他器官的药物递送系统也有望突破。