10月18日，国家药监局党组书记、局长李利主持召开会议，研究部署开展生物制品分段生产改革试点工作，审议通过《生物制品分段生产试点工作方案》。多年来，困扰我国生物医药产业界的一大政策堵点迎来了突破。

今年8月，国药集团中国生物副总裁孙京林在“2024同写意CGT产业大会”上做了题为《生物制品分段生产管理》的报告。本文系根据报告内容做了整理，供业界参考。

孙京林

国药集团中国生物副总裁

随着我国生物医药产业进入高质量发展阶段，如何快速推进上市产品的商业化生产以满足市场需求变得尤为重要，“分段生产”的引入就显得非常重要。

生物制品的分段生产主要是指将生物制品生产的各阶段进行划分，通过协作的方式组织生产，包括原液生产、配制灌装、贴签包装、检验等过程。分段生产既是一个老概念，也是一个新概念。

“老”是因为大多数进口药品特别是生物制品均采用分段生产的方式来组织生产，上游工艺、下游工艺、初级包装、外包装等由多个生产主体或者生产设施来完成的，有些甚至跨越大洲来组织实施。

“新”是就在我国国内来讲尚未实施，如何将分段生产模式更好地运用到现代生物医药行业中，这是一个新的课题。

分段生产的优势是，在现代化的社会分工体系下，找到合适的合作伙伴，迅速扩大产能实现快速低价惠及患者的目标。但受质量标准和过程管控要求高，监管对象增多，需跨区域甚至跨国家开展监管等客观因素影响，在我国境内尚未开展。

随着近年来生物医药的不断发展，这个概念已经在政策层面得到了关注。在分段生产领域，国家已经开始修订相应的法律法规，也已经出台了一些鼓励政策。特别是最近北京和上海在鼓励医药创新的基础上，又出台了很多相关文件，这些对分段生产来说都是积极的信号。

国内也有批准分段生产的先例。比如，“新冠”期间，中国生物旗下北京公司委托长春、成都、兰州、上海所等中国生物集团旗下企业进行疫苗制剂分包装阶段的生产；药明合联子公司承接了大量的ADC药物的分段生产业务。

从最低程度影响现有监管格局的角度，可从境内分段生产和如下两条跨境分段生产路径展开探索：境外持有，原液在境内生产，制剂在境外生产；境内持有，原液在境外生产制剂在境内生产。随着前期试点经验的积累，可进一步探索境外持有，境外生产原液，境内生产制剂；或是境内持有，境内生产原液，境外生产制剂。

国外企业基本都采取了分段生产的方式。可能的区别在于，大公司一般会在自家不同的生产基地进行，小公司可能会在不同的生产阶段，将关键技术委托给一家或几家公司进行生产。这些实践暂未发现由于分段生产而导致的额外风险和不良反应，且部分国内企业的质量管理能力和体系得到国内外药监部门认可，可以保证分段生产产品质量。

从本质上讲，分段生产只是一个组织模式，不应该被严格限制。但不可否认，分段生产也存在非常多的潜在风险。分段生产管理面临的风险与挑战对于创新药，监管部门和申报单位主要关注的是质量标准和说明书上的适应症，这是真正拥有的知识产权。

生物制品不是靠最终产品检验的COA来证明质量，更多的技术含量和过程风险控制是在上游，以及不同的生产阶段中。国内一直在用生物制品制造检定规程来管控生物制品的管理，不仅要求最终产品的质量要符合注册标准，整个生产制造的过程也要符合申报的工艺和参数。

潜在的风险中，最突出的挑战是质量一致性。也就是说，在研究阶段设置的关键工艺参数和关键质量属性，要能通过分段生产的方式进行传递，且能证明当时在做的临床研究和III期临床阶段的要求一致，否则就要重新开展大规模临床比对，甚至重新开展临床试验。

能够分段生产的前提，一定是发现了一个较为稳定的中间产品，或者是可分段的部分。至少质量属性明确，且能够进行比较长期的储存，也能够被传递。

同样地，中间产品的转运和储存，还有它的接收和评价，需要建立相应的标准进行管控。各主体间的权利、责任、义务需要划分明确。在生产的各个阶段约定的标准，是否留样品，相关文件记录谁来储存，怎么接受监管，如果造成了质量安全事件以后如何追责等问题，都是分段生产新产生的风险。这些都是在采用分段生产模式时，需要仔细思考的一些问题。

质量管理体系是分段生产管理中首先需要关注的重点，参与到分段生产的各方都需要建立健全的质量管理体系。在这个问题上，我们反复纠结字眼，在法规上到底是“统一”质量管理体系，还是“同一”质量管理体系，其实这个背后是在讨论质量管理体系的核心内涵。

首先，要有完善的质量管理系统和关键管理程序，关于偏差、CAPA、OOS/OOT、变更等需要有相应的管理方法。分段生产的各方要把这些文件进行统一，尤其是统一定义，传递准确的信息。

另外，要关注数据可靠性的问题，关于文件记录、中间产品和留样、储存地点等，将来都有可能会被审查。

第二个要点，也是最关键的，就是对于CQA、CPP的完全理解。技术转移非常关键，要确保这个技术能够准确传递到生产方，否则每次做分段生产的组织，都相当于在重新做一个产品，而且这个花费巨大精力和财力的产品却可能和取得的临床试验结果不相关。

如果分段生产把临床试验的相关性解除了，那这个模式也就出现了问题。所以，这个过程中出现的物料，使用的关键设备（比如程序过滤等），以及生产的设备设施，检验设备等，都要进行相关的验证和比对，确保质量准确地传递到分段生产的模式中，这也是很长时间以来大家纠结的CMC问题。

第三个要点，是监测和趋势分析。在分段生产之后，从事分段生产的各方都要把自己该进行的监测和数据，以及这些趋势进行分析汇总，并和原来没有采用分段生产方式的结果进行对比。我们可以依托现有的信息化手段，将这些数据进行更好的梳理。

最后一点，是关注监管。不同国家、不同地区会有不同的监管环境，而分段生产由于其复杂性，将面临更为严格的监管环境，涉及跨区域甚至跨国监管协调。

对于主体企业而言，需深度了解各国法规和标准要求，解读分段生产的全球监管动态，加强与各地监管机构的沟通。同时建立完善的合规框架，以快速响应各地的政策变化，及时建立满足不同地域监管机构要求的合规管理体系。区域之间如何协同，是监管者和管理者需要共同思考的问题。