前言

今日（10月22日），Angelini Pharma公司与Cureverse宣布，双方签署了一项关于Cureverse创新脑健康候选药物CV-01的全球独家选择权协议。

根据协议条款，Cureverse将获得一笔预付款，并有资格根据预定的开发和商业里程碑获得高达约3.6亿美元的额外付款，同时Angelini Pharma将负责CV-01的所有开发工作，并有权获得该化合物的全球独家开发和商业化许可（不包括韩国和大中华区）。

CV-01作为一种潜在“first-in-class”在研化合物，目前正在韩国进行用于AD的1期临床试验。主要机制是通过激活由核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）调控的保护性通路，从而发挥精准控制神经炎症的作用。

虽Nrf2靶点并不如GLP-1、PD-1等靶点具有极高的热度，但去年Biogen曾以溢价59%，总金额达到73亿美元的交易收购了Reata Pharmaceuticals，并获得其主要资产Nrf2激动剂Skyclarys也赚足了大众的眼球。

反观国内，Nrf2也作为目前临床科研和转化医学新热点，据统计由美国国立卫生研究院（NIH）资助的Nrf2项目，也从2019年的10项，增长到2021年的124项，2年间增长了12倍！

Nrf2的魅力究竟在哪？

Biogen、AZ、Angelini近80亿美元押注

Nrf2（核因子-红细胞因子2-相关因子2）作为由NFE2L2基因编码的转录因子，是维持、调控蛋白质稳态系统的的关键因素。

截止目前，已确定的NRF2靶基因超过250个，涉及多种细胞过程，包括氧化还原调节，I、II、III期药物/毒物代谢，蛋白质稳态，DNA修复，碳水化合物和脂质代谢，铁稳态，转录调节和线粒体功能。加之Nrf2在肾脏、肌肉、肺、心脏、肝脏和大脑中普遍以高浓度表达，所以以其为靶点的新药研发也如火如荼。

弗里德赖希共济失调症（FA）则是Nrf2激动剂的研发方向之一。

在既往研究中发现，FA作为一种线粒体疾病，主要是由FXN基因中的GAA重复扩增，致使一种存在于线粒体内的共济蛋白（frataxin）的水平显著降低。在经历数十年间的以铁鳌合剂、多种抗氧化剂等治疗方式过后，均没能获得令人满意的结果。于是，屡败屡战的研究人员打算从一个新的角度——恢复线粒体功能来开发针对性的新药。

基于此前的研究表明，Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。Reata公司的研究人员开发出了Nrf2激动剂omaveloxolon，并于2023年2月28日（商品名：Skyclarys）获得FDA批准上市。

同年7月，Biogen以溢价59%，总金额达到73亿美元收购Reata，这也是Biogen史上金额最大的一笔并购交易事件。要知道在收购之前，Biogen可以说正处于“低谷期”，2023 H1财报显示营收49.19亿美元，同比下降4%，净利润下滑23%，并计划裁员1000人，以便到2025年的时候能节约10亿美元。这笔“史上之最”的并购，可以说几乎倾尽了渤健所有的现金储备。

不过这笔交易的益处也显而易见，作为首个且唯一对FA患者显示出临床益处的治疗方法，从市场的角度来说毫无竞争压力。从事实的角度来看，Skyclarys的销售也是超预期的。2024 Q1，Skyclarys的收入总计7800万美元，已经被Biogen列为近期的增长动力。有分析师预计，到2030年，该药的美国销售潜力将达到4亿美元。

除Biogen外，2022年11月，AZ还斥资4.02亿美元引进了一款用于治疗COPD的在研Nrf2激动剂。利用Nrf2作为胞浆分子伴侣蛋白kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）- NRF2-抗氧化反应元件（ARE）信号通路中重要的氧化还原作用敏感性转录因子，可以调控大量抗氧化和解毒酶基因表达的功能，从而减轻多种因素对肺部造成的损伤。

国内转化如火如荼

反观国内，近年来Nrf2作为目前临床科研和转化医学新热点，中国也成为针对Nrf2发表研究论文数量最多的国家，占比约50%，纷纷揭示了Nrf2在多种疾病下的治疗潜力。

今年9月，中南大学湘雅医院的Li Yusheng教授团队和江汉大学的Chen Lin教授团队在《Genes and Diseases》中总结了Nrf2在衰老相关肌肉骨骼疾病的发病机制研究方面的最新进展，表示Nrf2在与衰老有关的疾病中的作用值得注意，可能发挥良好的治疗潜力。

3月，华中科技大学李锋/宋科翰研究团队，发表在《Cell Metabolism》期刊的一篇文章中，发现了一种临床阶段的Nrf2激活剂bitopertin，它可以通过铁-鸟氨酸轴抑制成骨细胞的分化，并改善去卵巢手术诱导的骨丢失。Bitopertin与临床上已批准的Nrf2激活剂相比，具有更少的不良事件，并且在小鼠和人类受试者中显示出较好的安全性；

去年10月，中国药科大学姜正羽教授、尤启冬教授和苏州大学陆朦辰副教授等在Cell Press细胞出版社期刊Cell Chemical Biology发表了题为 “Bivalent inhibitors of the BTB E3 Ligase KEAP1 enable instant NRF2 activation to suppress acute inflammatory response”的论文。该研究报道了首个二价Keap1-Nrf2抑制剂，相比于单价Keap1-Nrf2小分子抑制剂，仅在6h作用时间下即可高效诱导细胞内ARE表达水平，并促进Nrf2与Keap1的解离，促使Nrf2快速入核并激活Nrf2介导的细胞保护系统，同时也可通过快速激活Nrf2从而直接抑制炎症因子IL-1β和IL-6的转录和表达，为急性炎症的治疗提供了新机制的干预模式。

总之，Nrf2与炎症发生、氧自由基（ROS）的增加、线粒体功能障碍和细胞凋亡密切相关。NRF2缺陷的动物模型也被发现患有心脏病、肌肉骨骼流失、癌症等衰老相关疾病的概率较高。种种证据之下，均使得NRF2逐渐成为目前临床科研和转化医学新热点。