“专利悬崖”对各个药企来说无疑是需要面对的最大挑战，尤其是在如今如此严峻的“资本寒冬下”。2025年有哪些MNC将要面对专利到期的难题，如何应对也成了一大难题。

强生(Johnson & Johnson)

药物名称：Stelara

疾病领域：银屑病关节炎、斑块型银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎

2024年美国销售额：67.2亿美元

对于强生公司的Stelara来说，这是一次历史重演。Stelara这款免疫学重磅药物最开始预计其专利即将在2023年秋季到期。然而，凭借强大的行业影响力，强生通过与几家生物类似药开发商达成协议，成功地将Stelara生物类似药在美国的上市时间推迟到今年，从而暂时抵挡住了迫在眉睫的竞争压力，进一步延长了其在美国的专利保护期。

然而，如今竞争的闸门已经全面打开。今年1月1日，安进公司率先推出了Stelara的首个生物类似药Wezlana。Wezlana在2023年底获得了批准，但由于一项法律和解协议的条款，其在美国的上市被推迟了一年。根据该协议，强生同意撤销对安进的专利侵权诉讼，而安进则同意将Wezlana在美国的上市时间推迟到2025年1月1日。

在Wezlana获批之后，又有六款Stelara的生物类似药竞争对手获得了FDA的批准，并计划在2025年推出。仅在2月，梯瓦制药(Teva Pharmaceutical)和Alvotech的Selarsdi、山德士(Sandoz)和三星生物制药(Samsung Bioepis)的Pyzchiva以及Biocon Biologics的Yesintek就相继上市。3月中旬，Celltrion宣布其Steqeyma在美国上市。此外，Fresenius Kabi和Formycon的Otulfi以及Accord的Imuldosa也正蓄势待发，预计都将在今年上半年推出。这些生物类似药中的许多已经在欧洲上市，因为Stelara在欧洲的市场独占权已于去年7月到期。

在面临竞争的第一个季度，强生公司Stelara的国际销售额在一年内下降了近33%。此外，去年第四季度，Stelara在美国的销售额下降了5%，导致其全球销售额与2023年同期相比总体下降了14.7%。Stelara全年全球总销售额为103.6亿美元，较上一年的108.6亿美元下降了4.6%。

然而，尽管面临如此激烈的新竞争，强生公司依然表现出非常有信心。在1月的财报电话会议上，强生首席执行官Joaquin Duato表示，公司有信心克服“Stelara生物类似药在美国上市带来的挑战”，以及其他财务方面的困难，预计2025年将实现3%的年度增长，仅比去年4.3%的增长率略有下降。

药物名称：Simponi/Simponi Aria

疾病领域：类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、多关节型幼年特发性关节炎

2024年美国销售额：10.8亿美元

在过去十年中，戈利木单抗(商品名Simponi，为皮下注射剂型;以及Simponi Aria，为静脉输液剂型)一直是强生公司的一款可靠的重磅药物。

作为一款免疫学药物，Simponi在2009年首次获得FDA批准，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，仅在几年后，其全球年销售额便在2014年首次突破10亿美元大关。在随后的十年间，随着Simponi不断获得额外的适应症批准，其销售额稳步上升，在2021年达到顶峰，接近22.8亿美元。尽管此后该药物的收入有所平稳，但销售额仍保持在约22亿美元左右。2024年，Simponi为强生公司带来了21.9亿美元的收入，其中美国市场和国际市场几乎平分秋色。

然而，这种稳定性很快就将受到挑战，因为Simponi的生物仿制药正逐步进入美国市场。

根据公司信息表，Simponi在美国的化合物专利已于2024年到期。尽管Simponi并未像强生的另一重磅药物Stelara那样面临大量仿制药的涌入，但目前至少有两种生物类似药正在开发中，其中第一种如果获得FDA批准，预计将在2025年底推出。

再生元(Regeneron)

药物名称：Eylea

疾病领域：湿性年龄相关性黄斑变性(Wet AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜静脉阻塞(RVO)、早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病视网膜病变(DR)

2024年美国销售额：47.7亿美元

与大多数面临专利保护到期的重磅炸弹药物不同，Eylea的销售额已经因为新产品的竞争而趋于停滞。罗氏(Roche)的Vabysmo在2022年初进入市场，打乱了Eylea此前迅猛的增长轨迹。

从2021年到2024年，Eylea的全球销售额每年都在92亿至96亿美元之间徘徊。与此同时，Vabysmo的销售额迅速攀升，就像Eylea十年前一样。2024年，罗氏报告称Vabysmo的销售额已超过40亿美元。如今，这两家公司又面临着生物仿制药的竞争。2024年11月，安进在美国推出了Eylea的首个生物类似药Pavblu，该药在上市后的前九周内取得了3100万美元的销售额。

此前，一位西弗吉尼亚州法官曾支持再生元，阻止了另外两款Eylea生物类似药的上市，但在去年11月，该法官却支持了安进。此前被该法官拒绝的公司包括Biocon，其仿制药为Yesafili，以及Biogen和三星生物制药(Samsung Bioepis)，其仿制药为Opuviz。这两款获得FDA批准的生物类似药原本被禁止在2027年之前上市。

再生元还与德国Formycon公司就其获得FDA批准的Eylea生物类似药Ahzantive展开竞争，并与韩国Celltrion公司就其Eylea仿制药Eydenzelt展开竞争，后者于今年2月在欧洲获批，但尚未获得美国的批准。

此外，再生元还就其Eylea生物仿制药Enzeevu对山德士(Sandoz)提起专利侵权诉讼，该诉讼已获FDA批准。

安进(Amgen)

药物名称：Prolia/Xgeva

疾病领域：高骨折风险的骨质疏松症、接受激素消融治疗的前列腺癌或乳腺癌患者的骨丢失;预防癌症骨转移患者的骨骼相关事件、骨巨细胞瘤、恶性肿瘤高钙血症。

2024年美国销售额：43.9亿美元

安进公司的Prolia和Xgeva，两者都含有相同的活性成分地舒单抗(denosumab)，一直以来表现强劲。自2010年上市后不久，这两款姊妹药物便迅速达到重磅炸弹药物的级别，2012年其全球总销售额便达到了12.2亿美元。

到2024年，这两款药物仍在持续增长。Prolia的全球销售额达到43.7亿美元，较上一年增长了8%;而Xgeva的全球销售额为22.3亿美元，同比增长5%。在美国市场，这两款药物去年合计销售额为43.9亿美元，其中Prolia的销售额增长了6%，而Xgeva的销售额略有下降，降幅为1%。在安进的产品组合中，Prolia是去年的畅销药物，而Xgeva位列第三。

这两款药物的给药方式不同，并且获批用于不同的骨骼疾病。Prolia主要用于治疗高骨折风险的男性和绝经后女性的骨质疏松症，而Xgeva主要用于预防癌症骨转移患者的骨骼相关事件。地舒单抗通过与RANKL结合，阻断其与受体RANK的相互作用，从而帮助防止破骨细胞分解体内的骨质。

保护Prolia和Xgeva的主要RANKL抗体专利已于2025年2月19日到期。在生物仿制药方面，山德士(Sandoz)于2024年3月率先获得了FDA的批准。该公司的Jubbonti和Wyost分别成为首个与Prolia和Xgeva具有可互换性的生物类似药。

诺华(Novartis)

药物名称：Entresto

疾病领域：心力衰竭

2024年美国销售额：40.5亿美元

Entresto于2015年首次获得FDA批准用于治疗心力衰竭，其关键组合专利(通用名为沙库巴曲缬沙坦)预计将于2025年7月到期，根据诺华最近发布的2024年年度报告，该药物可能在今年面临仿制药的竞争。

为了预测目的，诺华表示预计Entresto将在“2025年中期”失去美国市场独占权。诺华在其第四季度财报展示中提到，这一预测“取决于正在进行的专利和监管诉讼”。

据FDA记录显示，近十几家制药公司已获得其Entresto仿制药的FDA批准，包括Torrent、Dr. Reddy’s Laboratories、Zydus、MSN、Alkem和Lupin。

自本世纪初以来，诺华一直在积极捍卫Entresto，对多家仿制药制造商提起诉讼，包括Torrent、Viatris、Alembic、Crystal、南京诺维信(Nanjing Noratech)和MSN Laboratories。总体而言，诺华的努力已促成了与多家仿制药申请方的多项保密和解协议，同时也不时有一些法律进展倾向于潜在的仿制药竞争者。

药物名称：Promacta

疾病领域：血小板减少症、再生障碍性贫血

2024年美国销售额：11.8亿美元

诺华公司即将失去其畅销药物——心力衰竭治疗药物Entresto的专利保护，这一消息已经引起了广泛关注。然而，除了Entresto之外，诺华还有另外两款重磅药物也将在2025年面临美国市场的仿制药竞争，分别是用于治疗血小板减少症的Promacta和用于治疗白血病的Tasigna。在第四季度财报展示中，诺华表示预计这三款药物将在“2025年中期”失去美国市场独占权。

在财报电话会议上，诺华详细阐述了这些独占权丧失对2025年收入的重大影响。诺华首席财务官Harry Werner Kirsch表示：“在上半年，我们预计销售额将实现低两位数的增长，而下半年由于三款潜在仿制药的进入，预计销售额增长将放缓，仅为低至中个位数的增长。”

Promacta是由Ligand和GSK开发的，2008年获得FDA批准后，它花了很长时间才成长为一款畅销药。六年后，GSK将Promacta作为一系列抗癌药物的一部分以160亿美元的价格出售给诺华。

诺华将Promacta(在欧洲以商品名Revolade销售)推向了新的高度，随着其适应症的不断扩展，该药物获得了更多批准，包括2018年获批用于一线治疗再生障碍性贫血。这一年也是Promacta首次实现重磅炸弹级别的销售额。2022年，Promacta的全球销售额首次突破20亿美元。

药物名称：Tasigna

疾病领域：慢性髓性白血病(CML)

2024年美国销售额：8.48亿美元

尽管诺华公司今年最关注的可能是其心力衰竭治疗药物Entresto即将失去市场独占权，但这并不是诺华唯一可能在2025年面临仿制药竞争的重磅药物。以诺华的慢性髓性白血病(CML)治疗药物Tasigna为例：这款小分子药物早在2007年就获得了批准，其在美国和欧洲的化合物专利保护已经到期，诺华在其最新的年度报告中提到。

当诺华公布其2024年第四季度及全年业绩时，公司表示预计Tasigna的仿制药将在2025年中期进入美国市场。

2024年全年，Tasigna在美国的销售额达到8.48亿美元。总体而言，该药物的全球收入较上一年下降了8%，降至17亿美元。在报告其年度业绩时，诺华将Tasigna在“所有地区”的销售额下降归因于“需求减少和竞争加剧”。

根据FDA的记录，Apotex、MSN Laboratories和Hetero Labs已经获得了其Tasigna仿制药的临时批准。2024年1月，加拿大的Apotex成为首家获得Tasigna仿制药初步批准的公司。

阿斯利康(AstraZeneca)

药物名称：Soliris

疾病领域：阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、全身型重症肌无力(gMG)、视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)

2024年美国销售额：15.2亿美元

阿斯利康的Soliris自2007年首次获批用于治疗PNH以来，已经独占市场近二十年。如今，尽管面临着来自其他品牌药物的竞争威胁，但Soliris的生物类似药竞争尚未真正开始。安进和三星生物制药(Samsung Bioepis)的生物仿制药正在等待上市。

阿斯利康在2021年以390亿美元收购亚力兄制药(Alexion Pharmaceuticals)时获得了Soliris。自那以后，Soliris一直是阿斯利康的重要销售驱动力，但随着公司大力推广其后续药物Ultomiris，Soliris的销售额最近有所下降。Ultomiris于2018年首次获批，用于治疗与Soliris相同的疾病，并且凭借其2035年到期的专利，有望在未来多年内弥补Soliris市场份额的下降。

阿斯利康在Soliris失去市场独占权之前就开始大力推广Ultomiris的计划似乎取得了成功。多年来，Ultomiris的销售额一直在稳步接近Soliris的水平，直到去年，Ultomiris的全球销售额达到39亿美元，轻松超过了Soliris的25.9亿美元，成功超越了其前身。

Soliris去年全球销售额下降了18%，阿斯利康在第四季度财报中表示，这一结果归因于患者从Soliris成功转向Ultomiris的“成功转换”。

凭借Soliris、Ultomiris以及最近获批的辅助治疗药物Voydeya，阿斯利康正努力保持其在PNH市场的主导地位，尽管面临着诺华的PNH药物Fabhalta和Apellis的C3抑制剂Empaveli的竞争威胁。仿制药已经在欧洲开始侵蚀Soliris的销售额，但真正的考验将来自今年在美国的上市。

药物名称：Brilinta

疾病领域：急性冠状动脉综合征、冠心病、急性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作

2024年美国销售额：7.51亿美元

除了SGLT2抑制剂Farxiga之外，抗凝血药物Brilinta曾经是阿斯利康推出的一款心血管代谢药物，旨在帮助公司在Crestor失去市场独占权后实现增长。

Brilinta最初于2011年获得FDA批准，用于降低经历过急性冠状动脉综合征(例如心肌梗死)患者的二次心血管事件风险。2015年，该药物的适应症范围扩大，使其能够用于超过第一年的治疗，从而开拓了更大的市场。

2020年，Brilinta又获得了两次批准，分别用于降低某些高危患者首次发生心肌梗死或卒中的风险，以及用于两个卒中患者群体。然而，Brilinta在临床试验中也遭遇了挫折。2016年，该药物在两项3期试验(Socrates和Euclid)中未能达到预期目标，特别是在外周动脉疾病(PAD)领域。在Socrates试验中，Brilinta未能优于阿司匹林，以预防新的卒中、心肌梗死或死亡。而在Euclid试验中，该药物未能优于百时美施贵宝和赛诺菲的热门药物Plavix，以预防主要心血管不良事件。

2014年，阿斯利康首席执行官Pascal Soriot成功抵御了辉瑞的敌意收购，并为Brilinta设定了到2023年实现35亿美元销售额的目标。然而，在PAD试验失败后，公司承认这一目标已无法实现。实际上，Brilinta的全球销售额在2020年达到峰值，仅为15.9亿美元，远低于预期目标。

相反，由于新冠疫情对心血管疾病住院的影响，以及中国实施的“量采”计划(VBP)导致的价格削减，Brilinta的强劲销售增长期提前结束。如今，预计仿制药将在2025年进入美国市场。

在2025年2月的阿斯利康第四季度电话会议上，Soriot表示：“尽管预计Brilinta将失去市场独占权，且Farxiga和roxadustat可能被纳入‘量采’计划，但我们仍期待2025年能有出色的表现。”

渤健(Biogen)

药物名称：Tysabri

疾病领域：多发性硬化症(MS)、克罗恩病

2024年美国销售额：9.2亿美元

自2023年FDA批准山德士(Sandoz)的生物仿制药Tyruko以来，渤健及其MS药物Tysabri已经准备了两年时间以应对竞争。然而，由于种种原因，Tysabri的生物类似药在美国市场的推出被推迟，但现在山德士似乎正准备在2025年正式进军这一领域。

Tysabri自2004年首次获批用于治疗MS，并于2008年获批用于治疗克罗恩病，自2009年起便成为一款重磅炸弹药物。尽管其销售额已从2021年的峰值20.6亿美元有所下降，但Tysabri仍然是渤健MS业务的重要销售驱动力。2024年，Tysabri在美国的销售额达到9.2亿美元。

为了阻止Tysabri生物类似药进入市场，渤健进行了艰苦的斗争，包括在2022年提起专利诉讼，指控山德士及其合作伙伴Polpharma“试图坐享渤健辛勤工作和成功的成果”。

尽管如此，生物仿制药Tyruko最终还是在2023年获得了FDA的批准。虽然该药已在英国和德国上市，但在美国的推出却面临更多挑战。山德士在获批时解释称，Tyruko在美国市场的推出取决于一种针对约翰·坎宁安病毒(JCV)抗体检测的关键批准。JCV抗体是导致一种罕见但严重的脑部感染——进行性多灶性白质脑病(PML)的风险因素，而PML与Tysabri的使用有关。

渤健开创了检测患者JCV以评估PML风险的概念，并于2012年与合作伙伴Quest Diagnostics推出了STRATIFY。这是首个获得FDA批准的JCV抗体检测，与Tysabri配合使用。

山德士的JCV检测ImmunoWELL被设计为“尽可能与渤健版本相当”，山德士发言人在回复《Fierce Pharma》的电子邮件中表示。该公司此前计划在2024年上半年推出Tysabri生物类似药，但不得不将推出时间推迟到2025年。该发言人通过电子邮件解释称：“我们相信可以找到一条与FDA合作、获得JCV检测批准的路径，但这比我们最初预期的时间要长。”

尽管如此，Tyruko在美国的推出仍然是山德士今年计划的关键项目之一，该公司在3月份的企业更新中表示。