免疫检查点抑制剂联合疗法过去曾被市场寄予厚望，但随着CTLA-4应用场景低于预期、TIGIT全球集体折戟，使得市场大幅度降低了对于该方向的预期，而最近LAG3的成功，让免疫检查点抑制剂再重燃“心火”。

5月5日晚， Immutep宣布 TACTI-003 (KEYNOTE-C34) IIb 期试验的队列B结果，该研究评估了LAG-3融合蛋白Eftilagimodalpha(efti)联合K药作为复发/转移性头颈部鳞状细胞癌(1L HNSCC)患者作为一线疗法治疗PD-L1表达低于1(CPS<1)的患者，在31名患者中实现了17.6个月的出色中位总生存期 (OS)，该结果显著优于包括“西妥昔单抗+化疗”10.7个月OS，和“PD-1+化疗”11.3个月OS，及PD-1单药治疗7.9个月OS的历史数据。

实际上，除了头颈癌的一线治疗外，efti过去在全人群的一线治疗NSCLC研究中也初步验证强有力的疗效，Immutep的成功将很可能带动新一波的LAG3研发热潮。

LAG3在PD-L1低表达或者阴性人群中优于PD-1的疗效，将是一块巨大的市场蛋糕。

01 | LAG3突破与首个上市单抗Relatlimab

虽然LAG3(淋巴细胞激活基因3)作为免疫检查点之一，学术界对其生物学理解存在知识空白，但目前大多数研究明确了LAG3在抑制T细胞活性促进肿瘤免疫逃逸的机制，其主要通过两种方式：

1)配体结合与泛素化激活：LAG3与配体(如MHC II类分子、FGL1)结合后，胞内结构域发生泛素化修饰并释放原本被膜隔离的信号基序，触发下游抑制信号通路并导致T细胞功能耗竭;

2)肿瘤微环境调控：LAG3在肿瘤微环境中高表达，通过抑制CD8+ T细胞的增殖和细胞毒性，同时促进调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能，形成免疫逃逸屏障。

(图源：中杉金桥)

显而易见的治疗策略是，研究者可以通过阻断LAG3与配体结合，来解除T细胞的抑制，目前全球开发主要包括单抗、融合蛋白和双抗的形式，全球首个获批的商业化药物便是BMS的LAG-3单抗Relatlimab，而Immutep的efti则是融合蛋白的形式。

Relatlimab首个获批适应症为与O药联用治疗一线转移性或不可切除的黑色素瘤患者，据RELATIVITY-047三期研究数据显示：联用组相比O药单药组在ORR、PFS、OS全面优胜，ORR为43.7% VS 33.7%。，mPFS为10.2个月 VS 4.6个月，mOS为51.9个月 VS 34.1个月;安全性方面，联合组和单药组3-4级不良反应率分别为22%和12%，毒性停药率为18%和10%。

另外Relatlimab在肺癌领域也展现出强大潜力，在治疗IV期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线疗法的RELATIVITY-104二期研究显示，Relatlimab+O药联合化疗对比O药联合化疗的ORR、mPFS分别为51.3% VS 43.7%、6.7个月 VS 6个月，这样看上去并不显著。但该组合在PD-L1表达≥1%且组织学为非鳞状细胞的患者亚组中展现出惊艳数据，Relatlimab+O药联合化疗组的ORR为58%、mPFS为11.6个月，而对照组的ORR为39.6%、mPFS为6.9个月。

这也进一步展现出LAG-3联用PD-1在PD-L1低表达实体瘤人群的广阔潜力，另外Relatlimab在头颈癌、MSI-H结直肠癌也展现出积极的疗效。

Opdualag(relatlimab+nivolumab)固定剂组在2023年销售额达到了6.27亿美元，而Evaluate分析师预期其未来在2028年有望达到23.5亿美元。

02 | Immutep的efti，创新点和潜力?

Immutep的efti作为一种可溶性LAG-3融合蛋白，其作用机理和BMS的T细胞检查点抑制剂Relatlimab有着显著差异。

efti对抗原呈递细胞(APC)表面的MHC-II分子具有高亲和力，通过APC表面的MHC-II分子激活APC功能，促进T细胞活化和细胞因子释放(有人说其更像是促进DC细胞成熟免疫激活佐剂)。

efti的差异化设计也给自身带来几大好处：1)联合PD-1时efti可通过激活APC间接增强T细胞功能，叠满疗效增强的Buff;2)其作为融合蛋白，分子量小，可采用皮下注射，患者依从性更高;3)潜在安全性好。

除了最新公布的1L HNSCC总生存期数据外，efti目前已经启动全人群1L NSCLC临床III期，旨在探索efti+K药+化疗与K药+化疗+安慰剂组的头对头疗效与安全性的比较，预计将在2026年底到2027年中进行期中分析。

而从efti已披露的治疗1L NSCLC的TACTI-002二期研究中(75%入组患者PD-L1 TPS <50%，其中包括35%PD-L1为阴性表达;其余25% 患者PD-L1 TPS ≥50%)中，在意向治疗人群中mDoR达到21.6个月，mOS为20.2个月;而在PD-L1 TPS ≥1%的患者中，ORR高达48.3%，mPFS为11.2个月，mOS更是达到35.5个月，并且在所有PD-L1表达组患者均显示出有希望的疗效。

除了肺癌、头颈癌之外，efti在2024 ESMO上公布AIPAC-003临床2/3期试验安全性引导部分结果，接受efti+紫杉醇联合治疗的转移性乳腺癌患者的ORR为50%，DCR为100%，同时公司正在持续探索efti在转移性尿路上皮癌、软组织肉瘤、转移性黑色素瘤和自身免疫性疾病的应用。

从远景来看，efti如若真能兑现在如肺癌、乳腺癌等大癌种一线联用PD-1治疗的潜力

03 | 国内拥有LAG3管线的公司

目前国内拥有LAG-3临床管线的公司并不少，比如恒瑞医药、信达生物、康方生物、复宏汉霖等公司均有相关资产。

不过受制于BMS的LAG-3单抗临床进展，不少国内企业近两年都没有公布过关于LAG-3管线的最新数据。

正大天晴的LAG-3单抗TQB2223是少数公布临床数据的国产分子之一，在拥有21名复发/难治淋巴瘤患者的一期临床中，ORR为52.38%、DCR为80.95%，6个月PFS率为88.54%，6个月DOR率为100%。

更大的看点，其实在于国内LAG-3双抗的发力。

(国内LAG-3管线进展 图源：建投医药)

以康方生物的PD-L1/LAG3双抗AK-129为例，其能够实现单一分子同时阻断PD-1/PD-L1和LAG-3/MHC-II信号通路减少免疫逃逸，临床前研究显示其抗肿瘤活性显著优于BMS的Relatlimab;在适应症布局方面，其选择联合AK-104及化疗治疗HER2阴性胃癌/胃食管结合部腺癌，还有单药或联合AK117治疗PD-1/L1抑制剂治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、晚期恶性肿瘤等。

泽璟制药的ZGGS15是全球首个LAG-3/TIGIT双抗，一方面可抑制LAG-3与MHC-II等配体的结合，另一方面阻断TIGIT与PVR配体的相互作用，临床前数据显示：在小鼠模型中ZGGS15联合抗PD-1抗体抑制肿瘤生长率达95.8%。适应症布局方面，预计公司进行广谱适应症布局，重点聚焦关注PD-L1低表达及“冷肿瘤”患者的疗效突破。

就如康方生物的AK112去迭代K药、PD-1与VEGF联合疗法一样，在LAG-3已经初见广谱疗效潜力的背景下，LAG-3/“X”将是更迭代的新疗法，冲击更大的实体瘤市场，同时也留下了更多的BD可能性。

Immutep的efti激活了沉寂已久了LAG-3市场，潜在巨大的市场空间值得重视。