编者按：在高血压治疗研究领域，靶向血管紧张素原(AGT)的寡核苷酸疗法因潜在长效降压优势成为行业关注的焦点。在这类寡核苷酸疗法的开发过程中，能够实现肝脏递送的GalNAc偶联技术发挥了重要作用。为了更好地满足全球合作伙伴的研发需求，药明康德旗下专注于寡核苷酸和多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES团队围绕GalNAc等分子，建立了定制合成、工艺开发以及生产一体化服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。

刚刚过去的世界高血压日，再次提醒我们全球超10亿高血压患者的重大行业挑战。

根据世界卫生组织(WHO)发布的2023年《全球高血压报告》，全球高血压患者的数量到2019年已增长至约13亿。尽管目前已有多种能够有效降压的药物选择，但现有治疗手段仍不能满足所有的治疗需求。报告还指出，在30~79岁的全球高血压患者中，仅有21%得到控制。药物的依从性差是影响高血压控制率低的重要原因之一。目前业界正在探索更加有效且更持久的降压策略。

根据公开资料梳理，目前全球处于积极的临床研究阶段的高血压在研新药超过70款，包括小分子药物、寡核苷酸药物、多肽药物等主要类型。这些在研药物主要包括醛固酮靶向治疗、血管紧张素原(AGT)靶向治疗、GLP-1和GIP受体激动剂、NPR1受体激动剂等。其中，AGT靶向治疗的代表药物为小干扰RNA(siRNA)和反义寡核苷酸(ASO)疗法，这类寡核苷酸药物以长效降压潜在优势备受关注。尤其值得关注的是，多款siRNA药物已在临床研究中展现出“单次给药，降压效果持续6个月”的积极疗效，有望改变依从性差的现状，为患者带来新的治疗选择。

有望发挥长效降压潜力，全球十多款寡核苷酸新药管线已进入临床

通过公开资料梳理，全球范围内针对高血压的寡核苷酸在研新药至少有13款，其中有12款以AGT为靶点，包括11款siRNA疗法和1款ASO疗法。

AGT(Angiotensinogen)是高血压新药研发领域的热门靶点，其在血压调节中的作用已得到证实。它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中最上游前体，RAAS是人体血压调控的中心环节。通过抑制AGT在肝脏中的合成，可能导致AGT 蛋白的持久降低，从而有效阻断RAAS系统，达到降低系统血压的效果。以siRNA药物为代表的寡核苷酸药物从源头直接降低AGT的表达，通常作用时间长，效果更持久，有望解决患者依从性差的挑战。而且，这种持久的血压控制也有助于改善高血压患者的心血管预后。

例如，在靶向AGT的在研siRNA药物中，zilebesiran是研究进展最快的项目之一，其进展备受业界关注。2023年7月，罗氏(Roche)与Alnylam公司宣布达成一项超31亿美元的合作，共同开发和商业化后者的这款在研疗法。在此前公布的2期研究KARDIA-2中，zilebesiran添加到标准治疗方案中，在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压(SBP)，最高可将SBP额外降低12.1 mmHg，部分接受一针zilebesiran治疗的患者在6个月后的随访时仍然维持血压的持续降低。Alnylam计划在2025年下半年发布KARDIA-3 2期临床数据，该研究旨在评估zilebesiran作为附加疗法，用于心血管疾病风险高且接受2-4种标准抗高血压药物治疗后血压仍未得到控制的成人患者的疗效和安全性。

除了zilebesiran，全球范围内还有至少10款以AGT为靶点的siRNA药物于近一年内进入或启动了1期临床研究。根据公开资料梳理，多数产品已在临床前研究中表现出“单次给药、疗效持续半年”的长效降压潜力。此外还有以AGT为靶点的ASO药物也已经进入2期临床研究阶段。

注：本表根据公开资料整理，为不完全统计

GalNAc偶联技术发挥重要作用

靶向AGT的寡核苷酸药物快速发展，与GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)偶联技术——这项肝脏靶向递送系统的成功研发密不可分。在前述提到的10多款高血压寡核苷酸药物临床管线中，有至少5款产品使用了GalNAc偶联技术。这项技术对解决寡核苷酸药物靶向性、脱靶效应、稳定性等问题发挥了重要作用。

GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的配体，ASGPR在肝细胞的膜表面高度特异性表达。GalNAc与肝细胞表面的ASGPR结合后进入细胞内形成内涵体，从而将足够数量的siRNA带入细胞内。AGT主要在肝脏产生，因此靶向AGT的siRNA药物能够通过GalNAc递送系统高度特异性地进入肝细胞。

目前，GalNAc偶联技术正在成为当下核酸疗法，尤其是siRNA递送到肝细胞的主要策略。迄今在FDA批准的7款siRNA疗法中，6款使用了这项技术。也得益于此类递送技术的持续革新，全球在研siRNA疗法已超过300款。而在高血压治疗领域，GalNAc偶联技术也有望为寡核苷酸等各类疗法从实验室走向临床带来了全新的希望。

CRDMO平台赋能寡核苷酸疗法研发，助力客户造福病患

共同推动寡核苷酸药物创新研发，合同研发和生产机构(CXO)在其中发挥着重要作用。作为创新的推动者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的重要贡献者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为包括高血压在内的各种疾病的新药研发提供了强有力的支持，助力客户为全球患者带来更多的治疗选择。例如，在前述提到的用于高血压治疗研究的10多款寡核苷酸临床研发管线中，就有3款在研产品得到药明康德专注于寡核苷酸和多肽一体化服务的WuXi TIDES平台的赋能和支持。

公开信息显示，围绕GalNAc等复杂分子，WuXi TIDES平台已打造了涵盖定制合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，更好地满足全球合作伙伴的寡核苷酸及各类化学偶联物的研发需求。例如，在定制化GalNAc方面，WuXi TIDES团队已经生产过涵盖不同类型、总数超过100款的GalNAc化合物，覆盖不同类型的GalNAc分子;通过优化GalNAc树脂负载工艺，将固相合成的收率提高50%。同时，借助流动化学平台，加速高纯度GalNAc的规模化生产。

需要注意的是，GalNAc单体寡核苷酸偶联化合物的快速推进，对于研发生产平台的集成能力要求极高。WuXi TIDES平台已建立全面的寡核苷酸偶联能力，涵盖各类偶联类型，以及各类偶联化学和化学修饰策略;并通过一体化CMC服务涵盖寡核苷酸原料药、制剂分析等全流程。在某真实案例中，WuXi TIDES多个团队凭借一体化平台优势，研发多线并行，生产无缝衔接，在10个月内将一个用于治疗siRNA-GalNAc候选化合物顺利推进至IND阶段。

在高血压治疗领域，科学与技术探索的步伐从未停歇，新的治疗选择与创新疗法正源源不断地涌现，为患者带来了更多希望。以靶向AGT的寡核苷酸疗法为例，尽管研究人员仍需开展进一步研究，以获取其长期疗效和安全性的充足数据，但这类疗法已展现出不容小觑的潜力。随着新疗法的不断涌现和研究的深入，我们期待看到更多有效的治疗选择，以应对高血压这一全球性健康挑战。

我们同样期待，药明康德通过一体化、端到端的CRDMO平台，能够助力全球合作伙伴为包括高血压在内的重大疾病带来更多创新治疗选择。