胰淀素(Amylin)再度掀起了减重领域的热议，Metsera公布首创每月一次淀粉样蛋白候选药物MET-233i的积极1期临床数据。

目前呈现的是冰火两重天的趋势。一方面，诺和诺德关于胰淀素的复方制剂cagrisema三期临床并不达预期，股价再次迎来了华尔街的看空;另一方面，前面数月罗氏license in了胰淀素相关的管线，交易总额达到了53亿美元。

一方面是先驱者诺和诺德的出师不利，一方面是后继者们的不停加码，当礼来的三靶点不断给其它公司减重管线上压力，整个减重市场的战略变动已经显得云波诡谲。背后反映着减重市场的战火，正在熊熊燃烧。

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Amylin的当代史

可以先从类似问题进行类比开始入手。什么是GLP-1靶点，什么又是司美格鲁肽?GLP-1全称为Glucagon-like peptide-1，即胰高血糖素样肽-1，全长30-31个氨基酸，属于肽类激素的一种(关于是否该被定性为蛋白质其实比较模糊，因为它其实有蛋白质的二级结构，不是简单的肽链，例如氨基酸位置13–20和24–35的两个α-螺旋)，有趣的是，它和升血糖的胰高血糖素来源于同一前体。而相关的例如利拉鲁肽，司美格鲁肽等，都是GLP-1的类似物，氨基酸序列上相似，会在一些氨基酸上进行替换来延长药物在血液中循环的时间。

GLP-1如何产生作用?主要是作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，使得其分泌胰岛素，从而使得血糖降低;此外还包括抑制胰高血糖素释放，延缓胃排空等。

然后是胰淀素Amylin，它另一个更为陌生的名字应该是IAPP(islet amyloid polypeptide)：胰岛淀粉样多肽，37个氨基酸残基构成，从内分泌上下游来看，它处在GLP-1的下游：GLP-1通过激活胰岛β细胞分泌胰岛素和胰淀素，二者比例约为100：1，它的主要功能是通过减缓胃排空，增加饱腹感来调节食物摄入来调节血糖，也是基于此去调节体重。它对饱腹感的影响与中枢神经系统有着密切关系：这种对饱腹感的影响是由延髓葡萄糖敏感的后区(AP) 中的去甲肾上腺素能神经元的激活引起的。总的来说，它与胰岛素拥有着不错的协同作用。但是，它也有另一面：上世纪90年代的一些早期文献表明它与胰岛β细胞的受损和凋亡有着非常密切的关系。

然后就是它的第一个药物——普兰林肽的诞生了。它是Amylin结构上的类似物，于2005年获批，用于治疗I型和II型糖尿病。该药一开始被Amylin Pharmaceuticals研发，强生在其中起到了部分作用;后来，Amylin pharmaceutical被BMS收购，再后来该业务被阿斯利康收购，普兰林肽的权益也最终在2013落到了阿斯利康手中。上市近10年后的2014年，其销售额达到了8.95亿美元，也快到达重磅炸弹的门槛。

而普兰林肽的在减重方面，其实也早早有过相关的尝试，在2012年的一篇文献中研究了普兰林肽对二型糖尿病患者减重的作用。如图所示，横坐标为不同患者组的BMI，B图的纵坐标为减重百分比，白色柱状图为安慰剂+胰岛素，黑色柱状图为普兰林肽+胰岛素。

可以看到结果上，BMI>35的两组患者，体重变化非常明显，在26周的时间内，体重变化为3%左右。

(图片来源：Effect of Pramlintide on Weight in Overweight and Obese Insulin-Treated Type 2 Diabetes Patients)

再之后，就进入到诺和诺德与cageilintide的时代了。

02

诺和诺德的深耕

普兰林肽作为第一代人工胰淀素，有划时代的意义，但也有非常多不足，最明显的不足就是作用时间较短，血浆半衰期只有30-50分钟，每天需要皮下注射三次。就像胰岛素的迭代一般，人们研究下一代胰淀素的思路也是奔着延长作用时间去的。

cageilintide(早期名字为AM833)在结构基础上做了改良：使得其C-20脂肪二酸通过α-谷氨酰间隔物与白蛋白结合，延长了作用持续时间。在改良之后，该药真正意义上做到了每周注射一次。更多的结构改良优化信息参见文献《Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue》

(图片来源：J. Med. Chem. 2021 , 64 , 15 , 11183-11194)

cageilintide在很早之前其实也做过单药的临床(NCT03787225)，以及简单的与司美进行联用。但后来就诺和诺德便全力以赴推复方制剂，也就是现在我们熟知的cagrisema了。

不得不说，cagrisema在去年年初，临床I期数据刚出现时，确实惊呆了众人，大家没想到减重的速度如此恐怖：cagrisema每周一次给药。在治疗的32周，体重下降达到15.6%。

不过后面的故事，就不尽如人意了。cagrisema连续两项关键临床试验都没有达到预期，先是在REDEFINE 1中，以cagrisema复方制剂剂量去注射，皮下注射2.4mg司美+2.4mg cageilintide连续68周，最后在68周后实现了22.7%的体重减轻。

从坐标点我们可以看到，同为III期试验的情况下最终的减重数据结果是不如替尔泊肽的(当然，替尔泊肽时间略长几周)。并且礼来的三靶点二期临床数据遥遥领先。

而在REDEFINE 2中，使用 CagriSema 的参与者平均减重15.7%(主要区别在于该项临床针对的是II型糖尿病的肥胖患者)。

从股价反映来看，两次的试验结果，均不及投资者的预期，而这背后折射的问题或许是cagrisema的平台期问题：此前的期望过高，但平台期来的也快，由此导致cagrisema无法随着治疗时间的增长，得到更好的减重效果。

诺和诺德的cagrisema，让大家失望了。而之后就是它的双靶点药物——Amycretin，GLP-1和胰淀素的双靶点多肽，这是此前从未有过的设计，并且临床疗效也确实惊艳，口服版本下，实现了12周13.1%的减重，皮下注射版本下，36周减重22%(20mg剂量)，与礼来三靶点难分胜负。

或许现在投资者和从业人员都特别希望看到，究竟胰淀素和三靶点，谁才是减重药物的未来。这是这两年之内减重领域临床试验最有悬念的谜。

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MET-233i

下面让我们把聚光灯，放在这两日暴热Metsera上。

MET-233i的数据一经发布，其股价截至收盘飙升了15%。这个涨幅对于一个几十亿美金的biotech已经算是不容易，毕竟催化的是管线的一期数据。

这里我们直接看结果，减去安慰剂后，第36 天平均体重减轻高达8.4%。这大概是五周的单药给药数据。数据自动对应上图华创医药的点。此外，一期还要看患者的耐受性，目前看上去是很不错的，在试验的多次递增剂量(MAD) 部分中，胃肠道不良事件均轻微，且呈剂量依赖性，主要发生在给药的第一周，这意味着尽管在五周内暴露量累积了三倍，但耐受性仍迅速出现。预期起始剂量0.15 毫克和0.3 毫克在试验的多次递增剂量(SAD) 和MAD 部分均显示出与安慰剂相当的耐受性结果。

不过作为amylin激动剂，它的想象力又怎么能局限于此呢?它还要和Metsera的长效GLP-1激动剂一起联用，打出漂亮的组合拳。

其实更需要考究的是Metsera的管线布局。Metsera除了长效GLP-1激动剂和长效Amylin激动剂之外，后续还有口服肽的减重布局。

很明显，这样的管线组合，是希望直接被MNC打包收走的，它的收购，就需要瞄准那些在减重领域基本没有布局的MNC，这样也意味着收购的MNC走上胰淀素路线。

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MNC的动作

MNC们都需要提前进行布局减重领域。

之前文章数次提到阿斯利康BD了诚益生物的GLP-1小分子激动剂，用于减重领域的布局，但并没有提到这个局到底是怎么布的，其实阿斯利康，走的也是胰淀素+GLP-1联合疗法路线。

阿斯利康自身并不是没有双靶点激动剂，它有，名为AZD9590，靶向GLP-1R/GCGR，与玛氏度肽同靶点。它2023年11月才做完I期，对与该双靶点来说算进度不算快;不过阿斯利康拿出了它的王炸：和AZD6234进行联用——一款长效胰淀素激动剂，同样是每周进行一次注射。

目前其联用疗法IIb期试验已经于今年2月份开展，预计将在明年年中有结果出来。

而再之后，便是罗氏的故事了，这次BD光预付款就花了16.5亿美元，总价高达53亿美元，可谓是重金下注。本次deal的标的Petrelintide目前处于临床II期阶段，但目前并未看到临床I期阶段的数据，只知道也是一周一次的长效制剂。

罗氏打算怎么做?预计也是联用。2023年其收购了Carmot Therapeutics，手里同样握着双靶点多肽和GLP-1小分子，和阿斯利康手里的筹码类似。

这就完了吗?并没有。艾伯维也有了同样的动作：3月3日，其以3.5亿美元预付款+20.5亿美元里程碑，与丹麦生物技术公司Gubra达成合作，拿下后者长效胰淀素类似物GUB014295全球权益，该药目前已经披露了临床I期SAD阶段的数据。

但艾伯维目前在减重领域的管线并不如罗氏和阿斯利康充盈，手上没有GLP-1激动剂可以进行联用，从这个角度来说，艾伯维很有可能之后收购一家GLP-1的公司，来与手上的GUB014295进行联用，胰淀素目前的打法，以联用为最稳妥。截止去年九月底，手上还有72.57亿美元现金的艾伯维，还有相对充裕的子弹可以打。

除此之外，礼来自己也在开发胰淀素/降钙素双受体减肥药。

结语：虽然诺和诺德的cagrisema遭遇了阶段性失利，但后面还有双靶点的Amycretin给胰淀素带来想象力，礼来的三靶点已经把巨头们卷得压力山大，之后胰淀素的新时代对决中，其它MNC是否能够抢占一定的先机，尤未可知。