引言

当全球生物医药产业驶入深水区，创新药“出海”已不仅是企业扩张的必选项，更是中国医药产业升级的战略支点。日本作为全球第三大医药市场，与中国药企在靶点开发、成本控制方面优势互补，成为中国创新药企出海的重要一站。

中国医药创新促进会始终致力于深化中日医药产业合作，并在医药创新领域取得了一系列实质性成果。为全面助力中国药监、生物技术公司、投资界深入了解日本药品监管法规、申报流程、沟通交流以及生产和检查等相关事宜，我会联合研发客、上海市生物医药科技产业促进中心以及泰格医药，共同开设“出海日本”专栏，特邀日本法规监管领域的资深专家发布专业性文章。撰稿人包括著名的药品开发及监管专家高野哲臣先生、东内祥浩先生和毛冬蕾女士。同时研发客主编毛冬蕾女士还将对日本政府、学术界以及中日两国业内专家进行访谈，共同探讨开发及监管热门话题。

中国药促会中日医药合作交流

联系人：马明尧

电话：13520846026

邮箱：mamy@phirda.com

撰文|东内祥浩(WaRA Consulting)

翻译|文英淑(泰格医药日本公司副总裁)

中文版翻译负责人|医药研发达人主编 高野哲臣(t2T Healthcare股份公司总裁兼首席执行官)

· 日本PMDA对临床试验申报分类严格，并明确不同类型试验的申报时间要求，如需30天调查的临床试验需提前至少30天申报，确保安全合规。

· 资料明确了临床试验变更和终止时的申报规范，要求变更前提交变更申报书，终止时立即申报，保障临床试验透明度和可追溯性，便于监管机构及时掌握动态。

· 30天调查的临床试验流程复杂，要求申办者快速回应PMDA问询;而14天规则适用试验流程简便，建议提前咨询，以提高申报效率。

本连载的系列B将介绍日本药品监管制度的基本信息。这一期将介绍在日本的临床试验申报制度。计划实施临床试验的个人、组织或者研究机构(以下统称申办者)在日本开展涉及如下试验药物的临床试验时，必须向PMDA申报临床试验。

“试验药物”是指作为临床试验对象的药物，该临床试验的结果用于支持该药物在日本的生产销售注册申请。另一方面，临床试验中用于评价试验药物有效性和安全性的对照药物、联合用药、补救用药、试验药物给药前药物等称为临床试验的使用药物。

涉及以下试验药物的临床试验：

① 与已批准药物活性成分不同的药物

② 与已批准药物活性成分相同但给药途径不同的药物

③ 与已批准药物的活性成分比例、功效、作用、用法或用量不同的药物

④ 与已批准药物活性成分相同但再审查尚未到期的药物

⑤ 生物制剂⑥ 利用重组基因技术生产的药物

01

临床试验的申报时间

申报时间原则上取决于申报类型。

① 临床试验申报书(用于临床试验申报)

(a)如果所申报的临床试验属于需进行30天调查*的范畴，申办者应在计划与研究机构签订合同的至少30天前申报临床试验。临床试验合同必须在申报30天后签订。

需进行30天调查*的试验药物：在日本首次用于人体的以下试验(无论该药物是否有海外使用经验)。

i) 与已批准药物等活性成分不同的药物。

ii) 与已批准药物等活性成分相同但给药途径不同的药物。

iii)与已批准药物等活性成分比例不同的药物。

(b)除上述以外的临床试验，申办者应在计划与研究机构签订合同的至少两周前申报临床试验。但是，如果所申报的临床试验涉及I期试验等，则建议提前与PMDA协商申报时间。

笔者精选信息6

30天调查与14天规则

需要进行30天调查的临床试验，临床试验申办者应在计划与研究机构签订合同的至少31天前申报临床试验，而其他临床试验，需要在计划与研究机构签订合同的至少两周前申报临床试验。

虽然两种临床试验的申报时间在PMDA发布的相关通知里描述略有不同，但实际流程却大相径庭。申报临床试验的目的首先是确保“针对日本人”的临床试验的安全性，因此，即使有海外人体试验的临床试验数据，在日本首次进行人体试验的临床试验时，PMDA会根据非临床研究结果和临床试验进展情况，谨慎确认试验药物的安全性。

针对需要进行30天调查的临床试验，在申办者申报临床试验大约一周后，PMDA将提出针对申报资料里所附的试验方案、知情同意书等的问询事项。申办者需要对此作出回应，大多数情况下，需要修改方案和/或知情同意书。PMDA会基于申办者的回应和修改后的文件开展调查，并在申办者申报临床试验的25天后将调查结果上报到厚生劳动省(MHLW)。MHLW将确认上报的内容，完成30天调查。换句话说，从PMDA发出问询到提交回应和修改的文件只有18天(约14个工作日)的时间，根据问询的内容，如果涉及方案修订等耗时很长的工作时，回复的截止日期迫在眉睫。特别是，如果申办者的总部位于海外，时间安排会变得更加紧张。在这种情况下，即使申办者提出延期与研究机构签订合同的时间，PMDA也不会因此接受延长调查期的请求。30天的调查期需要严格遵守，因此如果申办者无法在该期限内作出回应，则必须撤回所申报的临床试验，修改必要的部分后重新申报，并接受新一轮30天的调查。这可能会推迟临床试验的启动时间。

而对于不受30天调查约束的临床试验，适用14天规则。由于这类试验并非是在日本首次进行人体试验，因此在大多数情况下，PMDA不会发出问询。如果14天后未收到PMDA的反馈，则申办者可以与研究机构签订合同。

为了减少30天调查对启动临床试验的阻碍， PMDA在其网站(网站信息请参阅参考文献)上发布了与30天调查相关的问询确认清单(针对抗癌药物和生物制品质量部分，均为日语)以及首次提交临床试验申报书时需要考虑的非临床安全事项(早期考量)《原文：Points to Consider for nonclinical safety matters when submitting the initial clinical trial notification (Early Consideration)》。然而，正如笔者在上一篇文章中提到的，建议申办者在首次申报临床试验之前，先与PMDA咨询，得到相关建议后，再准备相应的文件用于申报临床试验。

② 临床试验变更申报书(用于临床试验变更申报)

(a)临床试验申报书的内容发生变更时，原则上必须在每次变更前提交临床试验变更申报书。

(b)在临床试验变更申报书里增加需接受30天调查的试验药物时，必须在开展变更后的临床试验(按照增加该试验药物的方案)的至少30天前进行申报。

(c)在临床试验变更申报书增加不需要30天调查的试验药物或在日本尚未积累足够安全性信息的临床试验的使用药物时，必须在开展变更后的临床试验(按照增加该试验药物或者临床试验使用药物的方案)的约两周前进行申报。此外，变更目的或目标疾病时，必须在开展变更后的临床试验(按照变更目的或目标疾病的方案)的约两周前进行申报。

(d)以下事项可在变更发生后约6个月内一并申报：

・ 生产或销售机构名称、地点、企业代码发生变化，但实际情况没有改变

・ 因《日本药典》修订而导致的通用名变更，以及JAN (Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals,日本药品通用名称)的确定等导致的成分和含量的变更，但实际情况没有改变

・ 仅变更进口国生产商的名称，以及进口国销售名称的变更等实际情况没有改变生产方法的变更

・ 因与最早签订临床试验合同的研究机构签订合同日期的变更，导致的临床试验实施期间发生变更的微小变更(请注意，如果计划推迟研究机构的最终观察结束预计日期，则必须事先申报)

・ 删除临床试验协调研究者及临床试验协调委员会成员，变更临床试验协调研究者及临床试验协调委员会成员的姓名、所属机构、所属部门

・ 负责临床试验申办及管理相关全部或部分工作的受托方【合同研究组织 (CRO) 】的名称、地址及委托工作范围的变更及增删

・ 临床试验申报人(见下文“4临床试验申报人”)的名称(公司名称变更及代表人变更，但实际情况未发生改变)、地址及委托工作范围的变更

・ 临床试验申报人的具体申报人员的姓名、所属部门、电话号码、传真号码或电子邮件地址的变更及增删

・ 外国生产企业名称(公司名称变更及代表人变更，但实际情况未发生改变)及地址的变更

・ 未签订合同的研究机构的删除，研究机构名称、诊疗科室、所在地及总机电话号码的变更

・ 主要研究者姓名的变更

・ 因删除研究机构而删除主要研究者

・ 接受研究机构委托开展部分临床试验相关工作的受托方【例如临床试验现场管理组织 (SMO) 】的名称、地址及委托工作范围的变更及增删

・ 伦理委员会设立方的名称和所在地的变更及增删

(e)临床试验申报人变更导致实际情况发生变化的，需要重新申报，而非提交变更申报书。

(f)以下事项无需按照临床试验变更申报，可以按照临床试验完成或临床试验提前终止一并申报。

・ 临床试验的使用药物计划发放(采购)的数量(计划供应给研究机构的数量)及受试者预计人数的变更

・ 次级研究者的姓名变更及增删

③临床试验提前终止申报书(用于临床试验提前终止申报)

针对每个临床试验申报书，只要临床试验提前终止，应立即申报。

④临床试验完成申报书(用于临床试验完成申报)

针对每个临床试验申报书，收到所有参与研究机构的临床试验完成通知、并回收所有试验用药品后，应立即申报

02

申报临床试验时应附的资料

原则上应根据申报类型提交如下文件作为附件。

① 临床试验申报，除提供临床试验申报书以外，提交如下文件。

· 说明认为该临床试验申办在科学上正当性的理由的文件

· 临床试验方案

· 用于知情同意的说明文件及同意书

· 病例报告表样本

· 最新研究者手册

· 质量相关文件(如有必要，包括与DNA反应性(致突变性)杂质评估和管理相关的文件，或与使用已建立的细胞系生产的蛋白质药物质量相关的文件等)

② 临床试验变更申报，除提供临床试验变更申报书以外，提交如下文件。

根据情况提供与变更相关的文件。

③ 临床试验提前终止申报，除提供临床试验提前终止申报书以外，提交如下文件。

根据情况提供与提前终止原因相关的文件(包括提前终止前所实施的病例信息)。

03

研发终止申报书

如果决定终止已申报的临床试验中试验药物的研发，申办者必须在决策后立即向PMDA提交研发终止申报书。此外，申办者必须具体说明终止研发的理由。

请注意，申办者自首次申报临床试验之日起就必须履行报告安全性信息的义务，直至获得批准或提交研发终止申报书为止。因此，务必牢记，即使在一个临床试验结束后根据其结果讨论是否继续或终止开发之时，仍需报告安全性信息。

04

关于临床试验申报人

临床试验的申报人是申办者或国内临床试验管理人(ICCC：In-Country Clinical Caretaker)。

在日本，如果有意在日本开展临床试验的申办者在日本没有成立法人，则必须指定国内临床试验管理人(ICCC)代表申办者申办临床试验。通常，国内临床试验管理人对所开展的临床试验负有责任，并与业务受托方CRO共同开展临床试验。该临床试验的最终责任由外国的申办者承担。

参考文献

·30天调查问询事项确认清单

https://www.pmda.go.jp/review-services/trials/0024.html

·Points to Consider for nonclinical safety matters when submitting the initial clinical trial notification (Early Consideration)

https://www.pmda.go.jp/files/000274660.pdf

下期预告 Next Preview

下期(第13期)是由高野哲臣先生撰写的系列A《日本的临床试验和药品市场》第六篇《日本的临床试验费用计算方法》，预计将于2025年7月上旬出版。