GSK又给COPD加了一把火。

7月28日，恒瑞医药宣布与GSK达成了总额高达120亿美元的全球合作，核心资产PDE3/4抑制剂HRS-9821及11个创新项目一次性“打包出海”。

根据协议，GSK将先向恒瑞医药支付5亿美元作为首付款，获得HRS-9821在中国大陆以外市场的全球独家权益。

这笔交易，将COPD推至聚光灯下。这个曾因传统三联疗法(ICS/LAMA/LABA)垄断而日渐泛红的赛道，正因新机制小分子与生物制剂的突破，裂变为巨头争抢的蓝海。

GSK的加速布局也早有伏笔。两月前，其IL-5单抗美泊利单抗新适应症刚获FDA批准，成为全球第二款COPD生物制剂，也是近一年内第三个获批的COPD新疗法;而默沙东半个多月刚以100亿美元收购Verona Pharma，将首款PDE3/4抑制剂Ensifentrine收入囊中。

赛诺菲的IL-4Rα明星药度普利尤单抗强势入局，阿斯利康的TSLP单抗Tezepelumab则虎视眈眈，亦有诸多国内药企不断追赶，整个COPD领域战况不断升级。

过去，全球COPD领域主要被GSK、阿斯利康和勃林格殷格翰等少数玩家垄断。如今，随着更多大药企的加注，一场决定未来十年COPD市场格局的“大乱斗”已然开幕。

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小分子的“惊喜”

小分子药物一直被视为是药物研发的“老大哥”，稳重而可靠，但相比大分子药物的迅猛发展，它们在创新上显得有些滞后。

这也是COPD领域的一个现状。在这里，小分子药物一直是主角，目前FDA已批准了约40种COPD药物(多为吸入制剂)，临床应用最广泛的是支气管扩张剂(β2受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂)和抗炎药(糖皮质激素)，主要是GSK的Trelegy Ellipta(氟替卡松+乌美溴铵+维兰特罗)和阿斯利康的BREZTRI(布地奈德+格隆溴铵+福莫特罗)两款三联疗法。

这些多是传统机制的小分子药物，主要通过多药复方联用的方式提高疗效。更重要的是，这些药物虽有效果，但仍有大量临床需求未满足。

比如，虽然最高标准的三联疗法能够显著改善肺功能并减少急性加重的频率，但仍有大约一半患者在接受三联治疗后出现COPD急性加重;此外，有调研数据显示，大约56%的患者对维持治疗感到不满意。

直到2024年6月，Verona 的Ensifentrine获FDA批准，成为20年来首个新机制吸入制剂——其通过双重抑制PDE3/4，来起到支气管扩张和抗炎双重作用。

临床数据显示，在两项三期试验中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能测量方面显示出统计学和临床意义上的显著改善;尤其Ensifentrine显著降低了中度至重度COPD急性加重率和风险(降低36%-43%)，且患者耐受性良好。

疗效加持下，Ensifentrine上市即加速放量。2025年第一季度，Ensifentrine净销售额达到7100万美元，环比增长95%。

更重要的是，Ensifentrine更大的想象空间，并非击败传统疗法做替代疗法，而是在三联药物基础上带来额外的临床获益。目前，其与市占率最高的LAMA药物联用已进入二期临床，若成功可能成为轻中度患者的标准疗法。

SeekingAlpha预测，Ensifentrine的年峰值销售额为21~36亿美元。而根据Jeffery的调研报告，医生们预期Ensifentrine将占据超过20%的市场份额。

大单品潜质暴露无疑，也由此获得了默沙东的青睐。

事实上，在Verona之前，业内早已对PDE抑制剂进行了诸多探索，但这条道路充满了坎坷，无论是单一PDE4抑制剂还是早期的PDE3/4双重抑制剂，都面临着巨大挑战，GSK也曾折戟于此。

面对Ensifentrine带来的“惊喜”，作为呼吸科老玩家，GSK自然不愿意放过这样的机会。这或许是其紧随默沙东之后，选择BD引进一款恒瑞医药HRS-9821的核心，毕竟，后者被视为有同类最佳PDE3/4抑制剂的潜力。

恒瑞医药之外，中国生物制药等国内企业也正在抢滩这一赛道。

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下一个赛点

小分子破局之际，生物制剂也正在以“精准分层”重塑COPD治疗逻辑。

由于COPD的发病机制较为复杂，至今尚未被完全阐明，慢性炎症反应被认为是最重要的发病机理之一，目前研究较多的是由Th2通路介导的嗜酸性粒细胞增多。

研究表明，有20%至40%的COPD患者表现出嗜酸性粒细胞表型，且嗜酸性粒细胞与其COPD急性加重密切相关。因此，抑制2型炎症的发生发展，成为目前COPD的热门研发方向。靶向IL-4Rα、IL-5、TSLP等通路的单抗成为新战场。

其中，IL-5单抗和IL-4Rα单抗均作用于Th2通路。前者阻断IL-5与其受体的相互作用，减少嗜酸性粒细胞的成熟和活化，从而抑制2型炎症反应。后者作用于Th2通路的核心位置，既可以通过抑制IL-5和趋化因子的释放，抑制嗜酸性粒细胞的迁移，同时可以阻断IL-4和IL-13的信号通路传导，抑制2型炎症。

赛诺菲的度普利尤单抗(IL-4Rα) 率先撞线，获批用于以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的COPD患者的附加维持治疗，2024年两项III期试验(BOREAS/NOTUS)显示，度普利尤单抗将中重度急性加重率降低30%-34%。

GSK的美泊利单抗(IL-5) 紧随其后，与度普利尤单抗展开直接竞争。尽管主要疗效数据方面不如度普利尤单抗，但GSK认为其拥有潜在的差异化优势。

首先是给药频率，每月1次给药，而度普利尤单抗需要每两周一次给药;其次是潜在的适用患者范围更广，GSK的3期试验覆盖了更广泛的患者类型，包括患有慢性支气管炎、肺气肿或两者合并的COPD患者，而度普利尤单抗不包括仅患有肺气肿的患者。

只不过，从峰值预测来看，美泊利单抗5亿英镑的峰值，要明显低于BMO对于度普利尤单抗在COPD领域25亿美元的峰值预测。

相比于IL-4R等靶点，TSLP位于更上游，位于多个炎症级联反应顶端，是2型炎症重要驱动因素，在各种类型的炎症和免疫类疾病中充当促炎细胞因子。

目前TSLP靶点肿瘤适应症开发布局较为集中，其中哮喘适应症的临床进展最快，而由于COPD与哮喘的关联性，导致TSLP单抗用于COPD治疗的研究也同样火热。

目前，全球领域尚无任何一款TSLP单抗获批用于治疗COPD，临床推进最快的是安进与阿斯利康的Tezepelumab、博奥信生物的BSI-045B、诺华制药的Ecleralimab、荃信生物的QX-008N等。

不止TSLP，IL-4R、IL-5对患者嗜酸性粒细胞水平的要求，限定了获益人群占COPD的20~40%。其他患者需要其他更有效的疗法，曾经最有看点的就是IL-33了，因为人群最大(非2型炎症患者，约占重度COPD患者的60-70%)。

然而，最大的变量也来自IL-33靶点。

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在荆棘中探索更多

COPD全球患者群体极其庞大，全球超5亿患者(中国近1亿)，中重度占35%，年致死300万人。

根据GlobalData最新报告预测，在全球首款COPD生物制剂和其他开拓性管线药物上市的推动下，七个主要发达国家(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本)的COPD市场将从2023年的115亿美元增长到2033年的308亿美元。

正如前文所说，这个曾因传统三联疗法(ICS/LAMA/LABA)垄断而日渐泛红的赛道，正因新机制小分子与生物制剂的突破，裂变为巨头争抢的蓝海。

然而，高回报伴随高风险，今年以来，已经有两款重磅COPD药物临床失利了。

先是赛诺菲、再生元的IL-33单抗Itepekimab。Itepekimab被寄予厚望，此前曾预测该药物的销售额将达到35亿美元。

然而，5月底再生元宣布，Itepekimab的两项COPD三期研究中，一项成功一项失败。

AERIFY-1试验在疾病控制不佳的既往吸烟者中测试了Itepekimab，该试验达到了主要终点：在52周时，与安慰剂相比，每两周注射一次Itepekimab将中度至重度急性加重显著降低了27%;每四周给药一次的患者这一比例升为21%。公司称这是“具有临床意义的获益”。

然而，AERIFY-2试验未能达到相同目标，尽管在试验早期观察到了获益。在第52周时，每两周注射一次Itepekimab的患者急性加重率仅降低了2%。每四周给药一次的患者这一比例虽有改善降低了12%，但仍未达到主要终点的阈值。

市场普遍预期，如果不进行进一步的测试，Itepekimab不太可能获得批准。

然后是7月21日，罗氏的Astegolimab单抗在两项临床中“一成一败”，IIb期ALIENTO研究达到主要终点，显示Astegolimab每两周给药一次可显著降低急性加重率15.4%;但III期ARNASA研究仅降低14.5%，未达统计学显著性。

这一结果与Itepekimab的遭遇如出一辙，接下来，就看阿斯利康的tozorakimab临床表现如何了。

这些挫折也反映了针对COPD这类异质性强、病理机制复杂疾病的新药研发面临的重大科学与临床挑战。

药企们需要在荆棘中探索更多，包括不限于新靶点、联合用药的研究，长效剂型的博弈等等。

无论如何，COPD市场的变革本质，是治疗逻辑从“一刀切”转向精准狙击。巨头的选择也已昭示方向，国内药企凭借靶点嗅觉、工艺突破，也拿到了竞争门票。

接下来，就看谁能在这场大乱斗中，用实力证明自己了。