•波哌达可基注射液使用嗜肝性AAV843衣壳作为递送载体;

•第一批接受波哌达可基注射液治疗的患者，经过4~5年临床数据观察，FIX 基因表达水平保持稳定;

•在全球同类产品中，波哌达可基注射液的剂量更小、活性更高;

•信念医药的生产基地可以“完全满足临床需求”，并实现 “关键耗材的国产替代”;

•在支付上，武田与信念联合进行了多种积极探索和努力。

在血友病治疗领域，基因治疗被认为是目前最前沿的疗法，目前全球已有3款血友病B基因治疗产品获批。2022年11月，由UniQure/CSL研发的全球首个针对血友病 B 的基因治疗产品Hemgenix获FDA批准上市;2024年，辉瑞推出了同类产品Beqvez。而在今年，中国患者迎来了首款本土创新基因疗法 —— 由信念医药研发的波哌达可基注射液(BBM-H901，商品名：信玖凝®)，用于中重度血友病 B 成年患者的治疗。站在后发者的位置上，波哌达可基注射液的成绩单毫不逊色，甚至表现得更好。

在接受波哌达可基注射液治疗一周后，罹患血友病 B 二十多年的牧歌(化名)的凝血因子 IX (Factor IX ，FIX)活性从近乎零升至正常水平。之后，他进行了一场全球首例，未接受任何外源性FIX药物治疗的全膝关节置换术。曾经举步维艰的他终于告别了卧床、疼痛、反复出血的生活。如今，驰骋草原不再是这位蒙古汉子遥不可及的梦。而他走出的人生第一个 5000 步，也是中国血友病 B 基因疗法迈出的第一个里程碑。

AAV衣壳工程化改造，

实现凝血因子IX水平持续高位稳定

在全球首款基因疗法Glybera[1]横空出世后的十余年时间里，相继近10款基因治疗产品获批上市。该疗法已被认为是遗传性疾病及罕见病领域极具潜力的治疗手段。然而，以天然 AAV 为递送系统的第一代基因治疗药物，仍然面临着诸多挑战。

相比于纳米颗粒和抗体，AAV 最大的优势在于能进入中枢神经、肌肉等各个组织，正因如此，也存在着脱靶的风险。目前，全球的基因治疗领域的研发者都在钻研下一代基因治疗药物，即通过工程化改造的方法，将 AAV 的衣壳稍做改变，实现 “不同的钥匙开不同的锁。” 比如，2022 年，Voyager 授权诺华其衣壳发现平台开发的创新 AAV 衣壳权益，针对 3 个 CNS 靶点，以及两个靶点衣壳的选择权;辉瑞也获得了 Voyager TRACER 衣壳发现平台生成的一款新型 AAV 衣壳的授权，针对罕见神经疾病靶点的基因治疗。可以说，在衣壳上下功夫，已经成为 AAV 基因治疗赛道重要的争夺点。

在波哌达可基注射液的开发过程中，信念医药的团队经过反复、多轮筛选，寻找组织靶向性强、安全性高、预存抗体水平低、生产容易等方面均优秀的血清型。最终，采用了自主研发的嗜肝性 AAV843 衣壳，能将优化后的FIX基因精准递送至肝脏。

“波哌达可基注射液的递送载体AAV843衣壳，是一个强肝靶向的衣壳，因为正常人都是通过肝脏来分泌FIX。AAV843 衣壳是经过一系列筛选和工程化改造后获得的，基于该衣壳制备的波哌达可基注射液在静脉注射之后，绝大部分都进入到肝脏，基因表达效率高，而且因为采用了双链 AAV设计，基因表达非常快。”信念医药联合创始人、董事长兼首席科学家肖啸博士说。

据肖啸博士介绍，波哌达可基注射液在给药的第三天就可以检测到凝血因子活性显著提升，一个星期内即可达到峰值，患者的FIX活性水平可升至60%~70%(正常范围50%~150%)，甚至更高。并且，绝大多数患者在接受基因治疗之前，已停用凝血因子重组蛋白，接受基因治疗之后也不用给予外源性FIX输注。而对比 UniQure/CSL的 Hemgenix，患者在注射之后的前一个月，仍需要接受外源性FIX辅助治疗，以应对初期表达量不足的情况。

此外，信念的研发团队还对控制基因表达的启动子进行了工程化改造，并通过应用血友病B基因治疗主流的FIX-Padua基因，使FIX活性水平提高8倍，重建人 FIX 正常表达功能，实现 FIX 水平持续稳定，无波峰波谷变化。“第一批接受波哌达可基注射液治疗的患者，经过 4~5 年临床数据观察，FIX 基因表达水平从给药开始到第一年，再到第五年都非常稳定。”肖啸博士说。

更小的剂量，更高的活性，是波哌达可基注射液有别于全球同类产品的一大特点。据肖啸博士介绍，从研究者发起的临床研究(investigator-initiated trial)和注册临床研究数据来看，以全球通用、一样的方法检测(基于SynthaSIL aPTT试剂的一期法)，给药后52周时，波哌达可基注射液的 FIX 活性在正常水平的50%以上，Hemgenix在40%左右，辉瑞的Beqvez是20%左右。与此同时，波哌达可基注射液的剂量只有Hemgenix 的四分之一。

除了技术创新突破之外，生产也是非常重要的环节，在肖啸博士看来，对新药而言，得生产者得天下。因此，信念在生产上花了大功夫，在上海临港建立 15000 平方米生产基地，具备 3 条质粒生产线、3 条重组腺相关病毒载体(rAAV)生产线、整套全自动无菌制剂灌装系统等，符合中国、美国和欧盟药品生产质量管理规范(GMP)标准。“我们的灌装系统能满足基因治疗药物不同阶段、不同规模的生产需求。比如血友病 B，因为患者群体比较小，一罐 200 升的药物可以治疗几十个病人，一年二十几罐的产能，完全满足临床需求。此外，通过工艺改进，在保证产品质量前提下实现了关键耗材的国产替代。”肖啸博士说。

一步一个脚印，

迈向血友病基因治疗时代

血友病基因治疗的研发之路，每一步技术突破都需跨越多重科学难关，在临床试验过程中，还要接受长期安全性、疗效验证的挑战。

2019 年，在中国医学科学院血液病医院张磊教授团队牵头之下，波哌达可基注射液的 IIT 正式启动，这也是亚洲首个肝靶向 AAV 载体血友病 B 基因治疗临床试验。张磊教授回忆道：“当时多数患者对基因治疗认知还不足，我们向患者进行了全面的解释，分享了国外基因治疗的数据。其实美国的基因治疗开始于 2011 年，相比之下，我们晚了七八年。在前人的基础上，我们对产品进行改造和提升，安全性和疗效有信心比肩国外的产品。”

早期IIT 研究结果显示，单次静脉输注接受波哌达可基注射液治疗后，患者4~5年长期随访各访视点的平均FIX水平均> 35%(一期法 actin FSL )。90%患者0出血，90%患者0补充注射。长期随访未发现肝毒性以及波哌达可基注射液相关SAE，未发现抑制物、血栓栓塞和恶性肿瘤事件。

2021 年，波哌达可基注射液获批注册临床研究，并在 2024 年完成3 期临床试验给药后52周的随访。接受基因治疗后随访52周时的数据显示，26 例中、重型血友病 B 成年男性受试者，通过单次静脉输注接受波哌达可基注射液治疗后，平均FIX水平达55%(基于SynthaSIL aPTT试剂的一期法)，平均ABR低至0.6。安全性方面，所有受试者均未观察到SAE、抑制物、血栓事件或3-4级药物相关不良事件。

张磊教授感慨道：“遇到的难题并不少。首先，从众多改造的AAV衣壳中筛选合适的载体，是一个非常大的工程。改造完之后，申请专利，再开展一系列试验，每一步都伴随着失败的可能。从载体设计到细胞、动物实验、安全毒理实验，再到人体试验，每个技术环环相扣。只有选出最合适的产品，才可能应用到人体身上。”

“在开展人体试验之前还要通过学术委员会，伦理委员会等专家们的审评。我们详细地呈现了安全性和疗效数据，并与国外产品进行对比。在人体上得到验证以后，再着手准备申报上市。现在回想起来，这是一个非常漫长的过程，但是团队坚持下来，最终获得了成功。”

2022年，波哌达可基注射液被国家药品监督管理局药品审评中心纳入“突破性治疗品种”名单。2025年4月，波哌达可基注射液正式获批，成为中国首个无条件获批上市的、针对遗传性疾病的基因治疗产品，也象征着中国本土基因治疗的“破冰”。

基于波哌达可基注射液丰富的循证医学证据，近期发布的《中国血友病管理指南(2024版)》、《中国血友病B腺相关病毒载体基因治疗临床应用指导意见(2025)》等指导性文件都对这一创新治疗手段给出推荐，并呼吁尽快在临床实践中落地推广。

“单次治疗、长期获益”，

基因治疗补足患者缺失的“拼图”

血友病 B 是一种遗传性的FIX 缺乏的疾病。其中，重型(凝血因子活性小于 1%)和中间型(凝血因子活性 1%~5% 之间)的血友病患者，非常容易出血。比如牙龈出血，鼻子出血，更常见的是关节的出血，比如膝关节、踝关节、肘关节的反复出血，导致关节畸形。严重的出血(包括消化道出血、脑出血)甚至会危及生命。很多患者从小由于出血，不能上学，不能工作，长期居家。血友病B患者从出生起便深陷FIX缺失的困境，如同被命运抽走生命画卷中一块关键的“拼图”。

目前，临床上应用最广泛的治疗手段是FIX替代治疗，而它的局限性也非常明显。由于FIX在体内的半衰期大约在20个小时左右，静脉输注两三天后逐渐代谢，意味着患者仍然会出血。因此，需要长期、终生，每周注射1~2次FIX治疗。并且，FIX产品的价格昂贵，无论生活成本、经济成本还是患者生活质量，都是巨大的负担。据张磊教授介绍，当下FIX的治疗费用并不低，且患者需要终生治疗，如果患者平均寿命是70~80岁的话，意味着总治疗费用可能高达上千万人民币。

基因治疗作为一种创新疗法，与传统治疗最大的差异在于，单次治疗，长期有效。国外第一例接受治疗的患者到现在已有13~14年的时间。再以波哌达可基注射液为例，AAV 病毒载体携带高活性FIX，注射到体内后感染肝脏细胞，能持续自主表达高活性的FIX。通过这样的治疗，患者不再需要频繁、长期输注凝血因子，生活质量得到很大的提高。据张磊教授透露，一些患者在经过治疗之后达到了 “临床治愈” 的状态，能像正常人一样生活。

张磊教授进一步分析认为，尽管基因治疗单次定价较高，但如果患者能实现一次性 “治愈”，不再需要长期输注FIX，那么，相对于终生的FIX治疗，费用其实低很多，这也是一些发达国家致力于推进基因治疗产品研发的重要原因。此外，如果通过基因治疗，能让患者达到临床的治愈，回归社会正常工作生活，患者能给社会带来的价值将远远超出医疗的付出。

目前，全球各国针对基因治疗都在摸索创新的支付模式，包括政府医保、商保、慈善机构参与等多方支付的协同，以期让患者受益于医疗进步的同时，也能维护医保体系的可持续性。

作为首个国产血友病基因治疗产品，信念选择了跨国制药企业武田制药作为其中国的商业合作伙伴，后者将负责波哌达可基注射液在中国内地、中国香港和中国澳门地区的商业化。为解决患者最为关心的支付问题，自产品上市以来，两家公司已经联合进行了多种积极探索和努力。

据悉，波哌达可基注射液在中国大陆地区的单瓶价格为9万3千元。根据说明书，每位患者治疗的具体用药量(即瓶数)按照患者体重计算。

为使更多血友病B患者尽快享受到基因治疗“单次治疗、长期获益”的创新成果，今年7月8日，北京病痛挑战公益基金会发起并运行“友”爱相助——血友病慈善援助项目，向国内符合项目条件的援助对象援助波哌达可基注射液，用于减轻血友病B患者经济负担，帮助患者实现正常生活的愿望。针对符合申请条件且审核通过后成功入组的血友病B患者，根据医嘱进行单次治疗过程中，只需自费购买30瓶药品。例如，70kg体重的处方用量是44瓶，其中高于30瓶以上的治疗药物，将由此公益项目免费援助支持;因此患者自付的治疗费用最高不会超过279万元。

此外，武田中国与信念医药也在积极协同多方力量，系统性推进和探索多层次保障方案，希望能缓解患者因费用问题而面临的治疗困境，让医疗创新的成果能惠及更多罕见病患者。

国产血友病 B 基因治疗药物的突破，不仅让患者迎来凝血功能的复原，随着最后一块“拼图”的归位，患者也将获得人生可能性的完整绽放，更标志着我国在血友病治疗领域从 “追赶” 迈向 “引领”。其成功经验给治疗遗传性疾病带来了范例，将激励更多中国的新药研发者们循着这条道路继续探索。