•FDA对CGT的监管已成熟，但Carl June等专家批评其流程繁琐，缺乏中国IIT双轨制的灵活性。

•中国IIT备案+IND注册促进了细胞疗法的快速崛起，杜新建议美国由HHS另设IIT路径，以平衡创新与监管。

•FDA在早期临床中放宽部分CMC和效力测试要求，允许替代方法先行，后期再完善。

•Sarepta基因疗法Elevidys的安全事件警示，撤回需谨慎，避免因个案否定技术潜力。

借鉴中国的双轨制，放宽对细胞和基因治疗(Cellular and Gene Therapy，CGT)早期临床试验的监管，是6月FDA举办的CGT圆桌会议上的核心议题，该提议在近期FDA新任局长Marty Makary的上任一百天总结中再次重点提及。

“对CAR-T等自体基因修饰的细胞疗法，FDA不需要监管其早期临床试验，只需要当地伦理审查委员会(IRB)的批准，当到后期更大规模的多中心临床试验再由FDA介入监管。”这是细胞疗法之父Carl June，以宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任身份在圆桌会议上发表的观点。

包括Carl June在内的不少CGT领域的专家认为，美国对CGT过度复杂的监管流程和要求，缺乏灵活性，“过于谨慎的监管会扼杀早期研究的进步”。

前FDA审评员 杜新博士

研发客专访了前FDA审评资深专家杜新博士，他认为美国可以借鉴中国的双轨制模式，由美国卫生与公众服务部(HHS)牵头，在FDA之外另设一条IIT监管路径。同时，他认为FDA本身对CGT监管已经相对严谨和完善。

FDA整体CGT监管体系完善

研发客：Carl June认为美国CGT的监管流程过于繁琐，您的看法如何?

杜新：

我仔仔细细地看完了整个会议专家的发言，我不赞同Carl June认为FDA对CGT监管流程繁琐的说法。他作为CAR-T行业的先驱者，对FDA的监管有切身的体会和自己的意见，这是非常正常的。

我先解释为什么我不赞同他认为FDA监管流程过于繁琐。

首先，FDA对CGT的监管体系已经相对完善，不仅建立了从法律、法规到技术指南三层严谨的框架体系，很多推动CGT新药研发的政策都是在全球首次提出，例如2016年的《21世纪治愈法案》，首次提出“再生医学先进疗法”(RMAT)概念，并设立RMAT认定通道，加快CGT审评速度。

其次，结合我自身十多年CGT产品的经验，以及从FDA离开后从事过多项CGT案例的申报，也分析了很多FDA关于CGT产品申报案例，我认为FDA整个针对CGT审评的流程和要求都是合理有效的，甚至起到促进和引领全球CGT监管法规进步的作用。目前，FDA已批准45种细胞和基因产品，是全球批准CGT疗法最多的监管机构。没有FDA对CGT产品监管的先导和推进作用，美国的CGT行业乃至全球的CGT行业都不太可能达到现有的水平。

中国的细胞疗法采用双轨制监管模式，即同时存在药品监管路径(由国家药监局负责)和医疗技术监管路径(由国家卫健委负责)。双轨制的好处是IIT允许早期探索性研究，加速临床和医学发现。

Carl June在CGT圆桌会议上提及了中国的IIT双轨监管制度，他认为这个制度非常好，美国也应该采用这样的制度。作为CGT行业的长期从业人员，他现在能够看到IIT双轨制的好处，并公开呼吁在美国的CGT行业采用这样的制度，这是非常难能可贵的，我也非常赞同他的这个观点和建议。

研发客：美国是否需要效仿中国的双轨制?参照双轨制，您认为美国如何建立CGT的监管体系?

杜新：

回到对参照中国双轨制建议的讨论。

中国在2015年发布《干细胞临床研究管理办法(试行)》、实施双轨制之后，让细胞治疗产品在申报IND之前能够先开启IIT，也可以利用IIT数据支持申报IND转入注册轨道，这种灵活并行的模式，彻底加速了细胞疗法的早期临床研究。

可以说，中国的细胞疗法研发能够达到比肩甚至可能超越美国，最大的优势之一就是双轨制实施。

在美国实施双轨制模式，应该需要国会授权，开辟出另外一条超过FDA权限的监管流程进行IIT。FDA则继续以药品流程进行CGT的审评工作。FDA的职能隶属于美国美国卫生与公共服务部(HHS)，由HHS再另设一条途径，完全有实施的可能性。这才应该是Carl June真正的需求。

FDA还可适当放宽要求

研发客：FDA对CGT的审评，相比常规药品和生物制品有什么不同?

杜新：

从流程上看，CGT的临床试验和上市注册申请和其他产品一样，但具体要求细则肯定有不同之处，2000年后FDA连续发布了37项直接针对CGT的指南要求。

特别是在CMC等方面，FDA重点关注。包括2024年1月发布《嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗的研发考量》(Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR) T Cell Products Guidance for Industry)，尤其对CMC的要求占有很大篇幅，2023年底还专门发布《细胞和基因治疗产品效力保证》(Potency Assurance for Cellular and Gene Therapy Products)的指导草案。

再比如RMAT认定，是专门针对CGT产品单独审评的一条路径，类似于“开绿灯”的做法，企业申报时沟通咨询、审评速度都更快。

FDA在2023年还专门设立了超级办公室(OTP)，我在2000年进入FDA后，除了将抗体和蛋白质审评部门转到CDER之外，CBER较大的机构变化很少，这是为数不多的一次。

因为CGT产品发展和更新速度非常快，产品类型相较其他药品也非常复杂，免疫细胞疗法就有TIL、CAR-T、NK多种产品，还有不同的递送和基因编辑技术，需要有一个专门办公室统筹安排、集中资源进行CGT审评工作，这样更好地保证了FDA对CGT产品高效和更具协调性的审评工作。

研发客：您认为FDA对CGT的监管体系有哪些需要改进之处?

杜新：

首先，我建议在FDA权限之外，尽快建立IIT的监管模式。其次，FDA内部在保证审评质量的前提下，适当放宽一些测试项目和标准。

例如根据FDA针对CGT发布的效力指南，要求必须提供完整的效力测试方式才能够进入 I 期临床试验。而一些全新的CGT疗法，既往没有效力测试方法参考，作用机理也不一定非常清楚，FDA可以适当放宽要求，先使用替代性的测试方法，在产品进入 I 期或 II 期临床时再补充完善。

虽然该操作在指南中未明确，但FDA在实践中已开始如此实施，是为鼓励一些早期的、存在不确定性的CGT产品，能够快速申报IND以进入临床。不过放宽并不是没有尺度和标准的放宽，是建立在FDA对效力方法已有掌控范围内的放宽。

并且，如果IIT的流程建立起来后，也能积累更多早期临床数据，支持CGT的IND申报，促进 I 期临床尽快开展。

Sarepta“平台技术认证”不应被撤销

研发客：近期Sarepta的基因疗法Elevidys，出现3例死亡事件后被FDA暂停发放，而后又被允许部分发货，您如何看待此次事件?

杜新：

Elevidys成功获批，是基因治疗研发获得突破的一个代表事件，也是原FDA CBER主任Peter Marks非常关注且大力推动支持上市的产品。在产品被批准的当天，我和Peter Marks同在费城的一个CGT会议上，大多数参会人员对Elevidys的批准还是抱着乐见其成的态度。

但产品在获批上市之后，还连续出现病人的死亡现象，这是一个比较严重的安全问题。FDA叫停该产品的发货，也是基于安全性的考量。

在FDA要求暂停发货后，Sarepta首先拒绝了FDA的要求，坚持继续发货产品，这是比较少见的医药公司拒绝FDA要求的例子。但很快Sarepta改变立场同意接受FDA的要求，停止发放产品。

不过事情很快又有新的转变，随着刚上任不到100天的FDA CBER主任被解除职务，FDA又通知Sarepta可以恢复该产品在可行走的杜氏肌营养不良症(DMD)患者中的发货。

FDA将继续和Sarepta就安全标签流程的后续步骤，以及针对不可行走患者的风险缓解方法进行沟通，以确保在患者有药可用的情况下保证安全。

这起事件在这段时间的反反复复，在FDA的审评历史中也是比较少见，反映了最近FDA CBER的动荡和不确定性。

研发客：FDA撤销了Sarepta的rAAVrh74病毒载体的平台技术认定资格，代表了FDA对CGT疗法怎样的审评理念?是否会影响AAV技术未来的研发前景?

杜新：

CGT平台技术的认证，是一个新的法规注册途径。《2023年综合拨款法案》中首次提出了平台技术认定计划;2024年5月发布了《药物开发平台技术认定计划行业指南草案》(Platform Technology Designation Program for Drug Development Guidance for Industry)，对CGT技术平台认定提供了申请、审评和实施路径。

6月，FDA批准了Sarepta的rAAVrh74病毒载体平台技术，是FDA授予的首个平台技术认定资格。目前FDA已批准了6个AAV基因疗法，一定程度验证了AAV基因疗法临床转化潜力。

但随后因为使用该平台技术Elevidys产品出现了患者死亡事件，FDA很快撤回了认定资格。我个人认为FDA的撤回决定过于草率和仓促。平台技术本身不直接和安全性有关，而加强对该平台技术的监管和研究，对提高产品的安全性更有帮助。

虽然，目前我国还没有针对CGT产品设置特殊的平台技术认定程序，中国的CGT企业应该更多地关注自己的平台技术，让其产品和技术能够得到更充分的利用。

CDE最新发布的《先进治疗药品的范围、归类和释义(征求意见稿)》，明确规定了细胞治疗和基因治疗产品的监管框架，并将其统一归类为“先进治疗药品”(Advanced Therapy Medicinal Products，ATMPs)。未来看，腺相关病毒(AAV)递送平台仍有研发前景，只是目前的技术手段还不完全成熟，需要很多技术的迭代。