•除MNC之外，在A型血友病双抗赛道中国本土企业尚无创新药进入临床;

•血友病双抗独特的技术壁垒远超普通治疗性抗体;

•循曜生物针对A型血友病的皮下注射纳米双抗SV003将于今年底推进临床;

•艾美赛珠在国内成人年治疗费用高达百万元，循曜生物表示未来将SV003的价格控制在医保可接受的区间;

•创始人刘俊岭教授率先揭示了PEAR1靶点在纤维化领域的核心作用。

罗氏的双抗艾美赛珠(Hemlibra)开启了A型血友病治疗的“非因子时代”，其他MNC纷纷入局，诺和诺德新一代FIXa/FX双抗Denecimig已临近上市。然而，艾美赛珠在国内获批后的7年间，一直没有中国药企自主研发的双抗创新药进入A型血友病领域。

“究其原因，在于血友病双抗独特的技术壁垒远超普通治疗性抗体。”循曜生物业务拓展总监谷钊告诉研发客。循曜生物针对A型血友病的全球首创皮下注射纳米双抗SV003即将完成临床前的验证，预计将于今年底推进临床。

循曜的管线里，还有一款针对特发性肺纤维化(IPF)的抗体药SV001。SV001通过靶向PEAR1(血小板内皮聚集受体1)治疗IPF是全球首创，已完成Ⅰ期临床试验并正式进入Ⅱa临床阶段。IPF目前尚无一线治疗药物，仅有吡非尼酮和尼达尼布两款药物获批，且只适用于轻度至中度患者，延缓肺功能下降速度，无法改善呼吸系统症状和提高生存率。

循曜生物由上海医药和上海生物医药基金孵化、上海交通大学医学院的刘俊岭教授在2021年创立。循曜已披露的管线显示，其差异化的起点，或许正是未被充分满足的“蓝海”适应症。

填补技术壁垒下的国产空白

根据《中国血友病诊治报告2023》，中国血友病患病率在(2.73~3.09)/10万，A型血友病占比在八成以上。A型血友病患者体内缺乏凝血因子Ⅷ(FⅧ)，输入外源性FⅧ仍是目前主要的治疗手段。

而双抗药物，则是通过模拟FⅧ在凝血信号传递中的“桥梁”功能，增强内源性途径中凝血因子Ⅸa(FIXa)对凝血因子Ⅹ(FX)的激活效率，从而放大凝血瀑布级联反应，实现凝血。

“设计A型血友病双抗必须精准调控分子的空间结构，这与传统肿瘤双抗侧重筛选高亲和力抗体片段进行功能性拼接的思路有很大差异，对血友病相关机制的理解和抗体筛选技术提出了极高要求。”谷钊说。

循曜生物业务拓展总监 谷钊

循曜团队在研究中发现，将筛选出的靶向FIXa和FX的两个抗体片段拼接后其活性往往较差，只有在特定的空间构象下才能实现有效催化。“其难度堪比 ‘纳米级的国际空间站对接’。” 谷钊如是形容。

临床前研究结果显示，皮下注射双抗SV003在猴体内半衰期约为7~10天(体重相关)，预计成年人半衰期可达20天左右，可支持至少每月1次的皮下给药间隔;其体外和动物体内活性远高于艾美赛珠，更低的固定剂量和更小的分子量可显著降低抗药抗体(ADA)风险，便于患者长期用药。

把价格控制在医保可接受区间

目前依赖外源性FⅧ治疗的人均用药量，远未达到世界血友病联盟(WFH)目标的预防性用药标准(年出血次数≤1次)，人均标准用药负担约为50万~120万/年不等。

“重组FⅧ剂量需按体重计算，现有医保仅支持儿童患者的预防治疗，而成人患者因预防治疗费用未纳入报销，被迫依赖按需治疗(即出血后才用药)。这导致约80%的成人患者因反复关节出血累积不可逆损伤，中年后关节致残风险显著升高。”谷钊介绍说。

更为棘手的是，约30%的中重度患者使用FⅧ后会产生抑制物，导致治疗失效。后来，艾美赛珠突破了FⅧ抑制物局限，更将给药频次从每1~2天一次延长至每周一次，其皮下注射的给药方式较FⅧ的静脉注射也更为便捷。此外，艾美赛珠还可以显著降低患者的年化出血事件(ABR)。2024年，艾美赛珠全球销售总额超过了50亿美元。

在国内，艾美赛珠针对成人的年治疗费用高达100万元以上，需要终身用药，且未被纳入国家医保目录。国内存在FⅧ抑制的患者仍面临无药可用的困境，亟需有效且可及性高的产品。

“SV003的高活性低剂量及每月一次给药的特点，可使A型血友病的年治疗费用远低于现有药物，未来我们有把握将产品的价格控制在医保可接受的区间。”谷钊表示，“作为全球首个模拟FⅧ功能的皮下注射纳米抗体，SV003有潜力成为A型血友病长期预防和治疗的下一代重磅分子。”

从偶然发现到全新机制的IPF抗体

循曜生物涉足IPF领域源于创始人刘俊岭教授早年研究中的偶然发现。当时学术界关于PEAR1靶点的研究主要聚焦在其针对血小板的功能，而且存在许多矛盾和争议。刘俊岭教授为了搞清楚PEAR1对血小板的影响机制，开展了相关研究。

循曜生物创始人 刘俊岭教授

深耕出凝血及相关交叉领域20余年，同时兼顾纤维化、肿瘤和自免等方向，并在十多年前开始从事转化医学、生物医药的新分子发现工作，在Circulation、Blood等国际主流期刊发表研究成果超百篇。

在研究中，他发现PEAR1敲除小鼠并无血液和心血管表型，并意外地观察到老年小鼠会出现全身性纤维化，尤以肺纤维化最为严重。于是，作为最早揭示PEAR1靶点在纤维化领域核心作用的科学家，刘俊岭教授在该领域进行了长达十多年的探索。

经过深入研究，他发现PEAR1是纤维化的“上游调控者”，能抑制下游一系列相关生长因子的信号通路，可以从源头调控成纤维细胞的异常激活。“PEAR1更加广泛且直接作用于激活型成纤维细胞的调控，有望提高IPF治疗的成功率。”谷钊说。

SV001通过雾化吸入的方式给药，直接作用于肺间质层。“通过雾化吸入的SV001申报临床需要做大量的灵长类动物实验，而动物无法像人一样配合医生的指导吸入药物，国内的CRO在该领域也罕有成熟的平台。”循曜生物常务副总经理刘妍珺告诉研发客。

“对此，循曜团队从实验方法学、实验装置的优化以及动物的适应性等方面做了诸多尝试和研究，探索出了抗体药物雾化吸入的非临床研究路径，并最终顺利将其推进到了临床。”

循曜生物常务副总经理 刘妍珺

Ⅰ期临床研究的结果显示，SV001总体的安全性和耐受性良好。“PEAR1靶点给IPF的治疗带来了一种全新的思路，我们是目前全球首个开发PEAR1抗体治疗IPF的公司。”谷钊说。

做持续输出创新成果的Biotech

循曜生物的管线中，除SV001和SV003外，针对血栓性疾病的临床前候选分子SV004同样具有差异化优势。

据谷钊介绍，SV004靶向内源凝血途径关键因子FIX，临床前研究显示其抗栓效果与阿哌沙班相当，但出血风险显著降低，可支持每月一次皮下注射给药。且该药可被市售的重组FⅧ或FIX拮抗以暂停药效或进行出血挽救，安全性更上一个台阶。

在BD方面，刘妍珺透露，候选管线已吸引多家大药企的关注和接洽。

新分子的发现离不开循曜生物自研的全合成蛋白文库平台(PortusONE)。据谷钊介绍，该平台最大的优势在于无需免疫，能大幅缩短早研周期，可根据研发需求定向构建文库，“1011文库构建最短仅需1周，分子筛选验证获得苗头化合物最短也仅需1个月”。该平台目前总库容已达到1012级别。“极佳的多样性是获得优秀分子的有力保障。高效、多样、经济性强等优势，在高难度分子开发上体现得尤为显著。”谷钊说。

该平台不仅支持循曜生物的内部研发，还支持子公司循曜博图提供早期研发服务。“在看似成熟的抗体研发领域，我们依然还有很多工作可以做，例如，如何为科学家们提供更高效的早研工具，而非仅仅只是交付一个分子，这可以使昂贵的抗体药物开发成本实现数量级上的降低。”刘妍珺表示。

“目前平台已具备支持多个项目并行开发的能力，我们希望找到能够真正快速实现产品全球差异化价值的合作伙伴，但同时我们会谨慎评估达成合作的时机和方式，以实现平台及管线价值的最大化。”她说。

循曜生物已于去年完成了近2亿元A轮融资，由龙磐投资领投、老股东上实资本旗下上海生物医药基金追加投资，并入选上海市专精特新中小企业;团队成果还入选了2023年中国血液学十大研究进展。“我们希望可以在自己最擅长的领域深耕，沿着光明的方向寻药，持续输出创新成果。”刘妍珺表示。