血液瘤领域的明星靶点 BTK，正在加速奔跑进入它的下一个新战场。

8 月 29 日，赛诺菲 36.8 亿美元收购 Principia 公司所得的重磅产品 Rilzabrutinib 在美国迎来全球首批，成为全球首个获批治疗免疫性血小板减少症的 BTK 抑制剂，同时也是首个专门针对自身免疫性疾病而开发的 BTK 抑制剂，代表着 BTK 在自免领域的重大突破!

与此同时，赛诺菲的第 2 款自免 BTK 抑制剂 Tolebrutinib、诺华的自免 BTK 抑制剂瑞米布替尼，也有望在下半年迎来获批。这意味着，BTK 在自免战场的竞赛，擂鼓已经敲响。

BTK 自免研发驶入快车道

全球在研管线超 50 款

BTK 是一种非受体酪氨酸激酶，在多种造血细胞类型中表达，包括 B 细胞、肥大细胞、中性粒细胞、髓系细胞和破骨细胞。在 B 细胞中，BTK 可通过 B 细胞抗原受体 (BCR) 和 Toll 样受体 (TLR) 信号转导促进 B 细胞的发育和激活。

在免疫反应中，BTK 信号通路发挥着重要作用，是 B 细胞受体和 Fc 受体信号转导的关键介质。BTK 可显著激活 BCR 信号通路，导致 B 细胞分化为自身反应性 B 细胞。此外，BTK 还能激活先天免疫细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞。

在自身免疫疾病中，B 细胞的异常活化会产生有害的自身抗体和炎症。因此，通过阻断 BCR 信号通路，可以抑制 B 细胞的异常活化、增殖和自身抗体产生，从而达到治疗自免疾病的效果。

然而，由于一代 BTK 抑制剂在治疗自免疾病时缺乏选择性、有毒性等原因，BTK 在自免领域的临床开发进展严重落后于其肿瘤领域。从首款 BTK 抑制剂获批至今的 12 年时间里，全球范围内先后有 6 款 BTK 抑制剂获批，但适应症主要是肿瘤。

随着新一代 BTK 抑制剂在靶点选择性、安全性方面的提升，BTK 在自免领域的研究进展也开始驶入了快车道。

根据 Insight 数据库，目前全球共有 55 款 BTK 抑制剂(仅统计活跃状态)正在开展针对自身免疫性疾病的研究，药物类型包括传统小分子抑制剂和 PROTAC。其中，有 34 款处于获批临床及以上阶段。

从适应症分布来看，竞争最激烈的 TOP4 适应症为多发性硬化、类风湿关节炎、慢性自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮，对应的 BTK 管线数量均超过了 10 个。

截图来源：Insight 数据库

赛诺菲、诺华等制药巨头

抢滩布局

BTK 在免领域的巨大潜力，吸引了众多跨国药企布局。Insight 数据库显示，在研的 55 个管线中，30 个是进口药，研发机构不乏艾伯维、赛诺菲、诺华、礼来、阿斯利康、罗氏、吉利德等制药巨头。

伊布替尼(强生/艾伯维)是全球首个 BTK 抑制剂，属于不可逆抑制剂。作为第一代 BTK 抑制剂，伊布替尼虽然在肿瘤治疗中取得了显著疗效，但其存在的脱靶效应，可能使患者出现感染风险增加、出血、心脏问题、免疫功能低下等副作用，治疗大部分自免疾病的风险收益比并不高。因此，除了移植物抗宿主病 (cGVHD) 外，该药并没有拓展至其它更广泛的自免适应症。

不过，艾伯维并没有放弃自免领域的布局，其还开发了一款新型 BTK 抑制剂 Elsubrutinib(ABBV105)，该药正在开展治疗红斑狼疮的 Ⅱ 期临床。同时，艾伯维还将 Elsubrutinib 和 JAK 抑制剂乌帕替尼组成了一款新型固定剂量复方制剂——ABBV-599，正在 Ⅱ 期临床中探索其治疗系统性红斑狼疮的效果。

在 BTK 赛道，赛诺菲算是后入局者，但专攻自免的差异化策略已使其成为 BTK 自免领域的领跑玩家。

2020 年 9 月，赛诺菲以 36.8 亿美元收购 Principia Biopharma 公司，此举旨在囊获后者的两款 BTK 抑制剂 Rilzabrutinib 和 Tolebrutinib，拓展自免管线。

Rilzabrutinib 是一款口服、可逆、共价 BTK 抑制剂，主要开发用于治疗自免疾病。该药在 24 年 11 月向 FDA 申报上市，今年 8 月 29 日获批，是首个获批的用于治疗免疫性血小板减少症(ITP)的 BTK 抑制剂。去年 12 月，该药也已在国内递交 ITP 适应症的 NDA，目前正在审评中。

目前，赛诺菲还在临床中探索 Rilzabrutinib 治疗自身免疫性溶血性贫血、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、局灶节段性肾小球硬化症、格雷夫斯病等适应症的效果。

另一款产品 Tolebrutinib 是一款具有脑穿透性和生物活性的 BTK 抑制剂，该药的核心优势在于能精准靶向多发性硬化症(MS)中驱动残疾进展的关键因素——神经炎症。Tolebrutinib 在 25 年 3 月向 FDA 递交了首个 NDA，首发适应症为多发性硬化(MS)，PDUFA 日期为 9 月 28 日，有望成为首个斩获 MS 适应症的 BTK 抑制剂。

由此可见，赛诺菲有望成为首家在自免领域拥有两款获批 BTK 抑制剂的公司。赛诺菲预测 Rilzabrutinib 和 Tolebrutinib 各自的年销售额均有望达到 20 亿欧元~50 亿欧元区间，成为推动公司未来业绩增长的潜在重磅炸弹药物 [3]。

抢滩布局的制药巨头的还有诺华。该公司的瑞米布替尼(Remibrutinib)是一款靶向 BTK 的第二代共价抑制剂。2025 年 2 月、3 月，该药先后在中国和美国递交了上市申请，首发适应症为慢性自发性荨麻疹(CSU)患者，并被纳入了优先审评，有望成为首个获批治疗 CSU 的 BTK。

此外，诺华还在开发瑞米布替尼用于治疗荨麻疹、多发性硬化、化脓性汗腺炎、重症肌无力等适应症。诺华预测瑞米布替尼的年销售额峰值有望超过 30 亿美元 [4]。

其它进度比较快的产品还有：吉利德/小野制药的替拉鲁替尼，正在开展治疗天疱疮的 Ⅲ 期临床;罗氏的 Fenebrutinib，正在开展治疗多发性硬化的 Ⅲ 期临床。此外，礼来的匹妥布替尼、阿斯利康的阿可替尼、渤健的 BIIB091 等正在开展针对不同自免适应症的 Ⅱ 期临床(详见下表)。

诺诚健华、百济神州等国内药企

竞相入场

国内企业在 BTK 自免领域也不甘落后。根据 Insight 数据库，目前共计有 25 款国产 BTK 抑制剂在开展针对自免疾病的研究，占到了全球 BTK 自免管线的 45%。其中，有 15 款已进入到获批临床及以上阶段，玩家包括百济神州、诺诚健华、正大天晴、恒瑞医药、人福医药、翰森制药等众多国内明星药企。

从研究进度来看，诺诚健华、百济神州、邦顺制药的产品处于第 1 梯队，均已进入 Ⅲ 期阶段。

诺诚健华从 2019 年就开始启动奥布替尼自免适应症的临床研究。目前，奥布替尼治疗免疫性血小板减少症(ITP)的 Ⅲ 期临床已经完成患者入组，预计 2026 年上半年提交上市申请，有望成为首个提交自免适应症 NDA 的国产 BTK 抑制剂。

同时，诺诚健华还在开展奥布替尼治疗多发性硬化、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎、系统性红斑狼疮等适应症的临床研究，其中多发性硬化正在全球启动 III 期注册临床试验，SLE 的 IIb 期已接近完成临床研究。

奥布替尼 24 年收入 10 亿元，今年上半年创收 6.4 亿元，自免适应症将打开奥布替尼的第二增长曲线。

百济神州也在加紧拓展泽布替尼的自免适应症。目前，泽布替尼正在开展针对多项自免疾病的临床研究，适应症涵盖嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症、免疫性血小板减少症、冷凝集素病、自身免疫性溶血性贫血、多发性神经病、原发性膜性肾病、狼疮肾炎等等。其中，泽布替尼治疗嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症已在国内完成一项单臂 Ⅲ 期试验。

泽布替尼 2024 年全球销售额达到 26.44 亿美元，今年上半年大卖 17.42 亿美元，首次上榜全球畅销药 TOP50 榜单，自免适应症将进一步拉高泽布替尼的市场天花板。

此外，百济神州还开发了一款靶向 BTK 的 PROTAC Catadegbrutinib，该药是全球进度最快的 BTK PROTAC，在血液癌症领域已进入 Ⅲ 期临床，在自免领域正在开展针对慢性自发性荨麻疹的Ⅰ期临床。

第三款进入Ⅲ 期的国产 BTK 抑制剂为邦顺制药的邦赛替尼，该药尚未获批任何适应症，进度最快的是免疫性血小板减少症，今年 8 月在国内进入Ⅲ 期临床。同时，邦顺制药还在开展邦赛替尼治疗慢性荨麻疹的 I/II 期。

此外，在自免赛道进展相对较快的产品还有：正大天晴的 TQB3702，正在开展针对系统性红斑狼疮的 Ⅱ 期临床;人福医药的 WXFL10230486，正在开展针对慢性自发性荨麻疹的 Ⅱ 期临床;恒瑞医药的 Edralbrutinib，针对视神经脊髓炎、原发性膜性肾病已进入 Ⅱ 期阶段。

小结

BTK 靶点发现至今已有 30 多年。2024 年，全球 BTK 抑制剂市场规模约为 125 亿美元，主要贡献力量是肿瘤适应症。

在自免赛道，BTK 尚处于蓝海市场。随着在自免领域的陆续进展和突破，BTK 将在疾病治疗领域继续书写自己的辉煌篇章。据弗若斯特沙利文预计，到 2030 年，全球 BTK 抑制剂的市场规模将有望达到 261 亿美元[5]。