编者按：淋巴瘤是最常见的血液恶性肿瘤。随着对病理机制研究和疗法开发的持续推进，淋巴瘤已目前成为控制率、治愈率最高的恶性肿瘤之一。当前，科学界仍在探索更多的治疗手段，旨在进一步提升患者生存期和生活质量，向“治愈癌症”的目标迈进。作为创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，见证了包括淋巴瘤在内的各类癌症创新疗法从实验室到临床应用的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程，造福病患。

淋巴瘤起源于淋巴系统，主要分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。NHL约占约占全部病例的90%，B细胞淋巴瘤又占NHL的85%以上。大多数非霍奇金淋巴瘤源于B细胞，其余部分来源于T细胞。

因种类繁多，且不同类型的淋巴瘤具不同的特点，治疗也相对复杂，需根据不同类型制定不同的治疗方案。随着对病理机制研究的不断深入，以及对创新疗法开发的持续推进，尤其是21世纪以来各类创新疗法取得突破，为淋巴瘤治疗带来巨大转变。目前，淋巴瘤已成为控制率、治愈率较高的恶性肿瘤之一。临床数据显示，在多种治疗方案的加持下，当前霍奇金淋巴瘤的治愈率(“治愈”通常指肿瘤消失且长期不复发)已经能达到75%至80%，早期患者甚至能达到90%以上。针对最常见的B细胞淋巴瘤，标准一线治疗方案带来的临床治愈率也已达到70%以上。

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抗CD20单抗开启淋巴瘤免疫疗法时代

淋巴瘤的治疗探索历经百年。从上世纪起，放化疗手段就被用于治疗霍奇金淋巴瘤。1949年，美国FDA批准氮芥气治疗霍奇金淋巴瘤，成为首个获批治疗癌症的化疗药物。 此后，更多化疗药物以及多种联合化疗方案出现。尤其值得一提的是发表于1970年前后的MOPP(由4款化疗药组成)等一些联合方案，其使晚期霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解率从接近零上升到80%，且约60%达到完全缓解的患者在随访的40年间未复发。这是癌症治疗史上的重要革新。

与此同时，研究人员也开发出其它用于治疗DLBCL等非霍奇金淋巴瘤的化疗方案，为控制患者癌症发展发挥了重要作用。

尽管化疗在淋巴瘤治疗中取得了显著成效，但其副作用及复发患者预后不佳等问题，也促使科学家转向新的抗癌思路——人体自身免疫系统，能否利用免疫系统产生的抗体来对抗癌细胞?

20世纪70年代，研究者通过将小鼠淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，成功制备出杂交瘤细胞，既能在体外无限增殖，又可像B细胞一样大量分泌单克隆抗体。为实现这一设想奠定了技术基础。在寻找靶点方面，科学家们在非霍奇金淋巴瘤B细胞表面发现了CD20抗原。该蛋白仅表达于健康成熟B细胞和癌变B细胞上，这意味着靶向CD20的治疗在清除这两类细胞的同时，人体仍能通过未成熟B细胞再生恢复B细胞功能。

基于这些发现，当时一家名为IEDC的小型公司(后与渤健合并)开发出一种对CD20具高亲和力的单克隆抗体——IEDC-C2B8。1994年后，IEDC与基因泰克(2009年被罗氏收购)开始合作推进该药物的研发和商业化。

令人欣喜的是，IEDC-C2B8在临床试验中表现出卓越的疗效：近一半对化疗无应答的NHL患者经治疗后达到完全或部分缓解，且不良反应率显著低于传统化疗。1997年，这款产品以Rituxan(利妥昔单抗，rituximab)之名获FDA批准，用于治疗复发或难治性低级别/滤泡性CD20阳性B细胞NHL，成为首个获FDA批准上市的抗癌单抗药物，也是NHL的首个靶向疗法。

直到今天，利妥昔单抗仍具有强大的生命力，利妥昔单抗联合化疗仍是B细胞淋巴瘤的治疗基础和标准方案，不同的用药方案及新适应症在持续探索中。

利妥昔单抗之后，淋巴瘤治疗领域迎来了单抗药物大爆发。多款CD20单抗药物如Kesimpta(ofatumumab)、Gazyva(obinutuzumab)、安瑞昔(泽贝妥单抗)、安平希(瑞帕妥单抗)陆续面世，适应症也拓展至弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等多种B细胞非霍奇金淋巴瘤。它们在减少不良反应的同时，显示出更强的抗肿瘤活性。《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery于2019年发表的综述指出，在抗CD20靶向疗法作为一线治疗选择的情况下，大多数NHL亚型患者对一线疗法的缓解率在80%以上，三年无进展生存率达到70%左右。

除CD20外，一些以B细胞或T细胞表面其它抗原等为靶点的抗体新药也在此后数年陆续获批上市，用于治疗不同类型的淋巴瘤。如靶向CD52的Campath(alemtuzumab)、靶向CCR4的Poteligeo(mogamulizumab)、靶向CD19的Monjuvi(tafasitamab)等。

同时，放射性药物、抗体偶联药物(ADC)等也陆续出现。例如靶向CD20的放射性药物Zevalin(ibritumomab tiuxetan)、Bexxar(tositumomab);以及多个靶向不同抗原的ADC，比如靶向CD30的Adcetris(brentuximab vedotin)、靶向CD79b的Polivy(polatuzumab vedotin)、靶向CD19的Zynlonta(loncastuximab tesirine)等。

随着免疫疗法潜力持续释放，近十年来以抗PD-1抗体、双特异性T细胞衔接器、CAR-T细胞疗法等为代表的新型免疫疗法为淋巴瘤治疗带来新的希望。2016年5月，抗PD-1单抗疗法Opdivo(nivolumab)获FDA批准首个血液肿瘤领域适应症，用于治疗经典霍奇金淋巴瘤。2017年，FDA批准首个CAR-T细胞疗法Kymriah(tisagenlecleucel)，适应症为治疗某些类型的成人大B细胞淋巴瘤。目前，全球范围内已有数款PD-1/PD-L1抑制剂以及近10款CAR-T疗法获批淋巴瘤领域的适应症。

2022年，罗氏开发的“first-in-class”CD20/CD3 T细胞衔接双抗Lunsumio(mosunetuzumab)在欧盟获得首批，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。该产品代表着一种无化疗、现货型(off-the-shelf)的新免疫治疗选择。此后，多款CD20/CD3双抗如Columvi(glofitamab)、Epkinly(epcoritamab)、Ordspono(odronextamab)相继获监管机构批准上市，为滤泡性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤等B细胞淋巴瘤患者带来新的治疗选择。

重磅BTK抑制剂诞生：改写血液肿瘤治疗格局

在抗体药物引领淋巴瘤治疗突破的同时，小分子靶向抗癌药也在兴起。20世纪90年代，一种名为BTK的酪氨酸激酶成为B细胞恶性肿瘤领域备受关注的新靶点。然而，由于对共价药物脱靶风险的疑虑，该类研发前景一度不被看好。

2006年，这一领域迎来转机。一家名为Pharmacyclics的公司收购了一个可共价结合BTK的小分子化合物，并意识到其在B细胞肿瘤治疗中的潜力，开始推进研发进程。2009年，该化合物启动1期临床试验。2011年，Pharmacyclics报告了其在多种B细胞恶性肿瘤中积极的1b/2期数据。之后不久，强生旗下杨森制药(现强生创新制药)加入合作，共同推进其研发。

2013年11月，该药物以Imbruvica(ibrutinib)之名获FDA加速批准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)。如今，伊布替尼已获FDA批准用于十余项适应症，成为多种血液肿瘤的一线标准治疗。以慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)为例，这类非霍奇金淋巴瘤亚型既往依赖化疗，但毒副作用显著。2016年3月，伊布替尼获FDA批准用于一线单药治疗CLL/SLL，成为该领域首个“无化疗”方案。研究显示，伊布替尼可显著延长患者无进展生存期(PFS)和总生存期，5年PFS率达到80.0%。

此后，更多BTK抑制剂陆续问世，它们在持续提升淋巴瘤治疗效果的同时，也在通过结构优化不断克服现有药物局限性。包括Calquence(acalabrutinib)、Brukinsa(zanubrutinib)、Velexbru(tirabrutinib)、宜诺凯(奥布替尼)、Jaypirca(pirtobrutinib)等药物，正在持续造福套细胞淋巴瘤、CLL/SLL、边缘区淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤等患者。

随着医药科技的不断发展，更多淋巴瘤治疗关键靶点被陆续发现，HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、JAK1抑制剂、EZH2抑制剂等小分子靶向药物相继涌现，持续推动这一治疗领域的新突破。

目前已获批上市的HDAC抑制剂包括Zolinza(vorinostat)、Beleodaq(belinostat)、爱谱沙(西达本胺)等，它们为弥漫性大B细胞淋巴瘤以及多种T细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。

PI3K抑制剂方面，包括Zydelig(idelalisib)、Copiktra(duvelisib)、Aliqopa(copanlisib)、因他瑞(林普利塞)等多款药物已获批上市，适应症覆盖了CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤。此外，还有一款PI3K/HDAC小分子双靶点抑制剂贝特琳(伊吡诺司他)已获批治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。

在EZH2抑制剂方面，已获批药物包括Ezharmia(valemetostat tosilate)、Tazverik(tazemetostat)、艾瑞璟(泽美妥司他)等，适应症涵盖了滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等。

在BCL-2抑制剂中，目前已有Venclexta(venetoclax)、利生妥(利沙托克拉)获批上市，它为CLL/SLL、套细胞淋巴瘤患者带来新治疗选择。

JAK1也是近年来被证实可用于淋巴瘤治疗的新靶点。JAK1抑制剂高瑞哲(戈利昔替尼)在中国获批治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。PTCL属于非霍奇金淋巴瘤中生存率最低的类型之一，复发或难治患者的生存预后极差。

更多创新疗法涌现，未来可期

当前，科学界仍在探索更多的治疗手段，以期进一步提升患者的生存期和生活质量，逐步迈向“治愈癌症”的终极目标。数据显示，目前有数百在研新药项目处于临床阶段，致力于探索治疗各类淋巴瘤的潜力。与此同时，还有多项研究正探索不同联合治疗方案的潜力。

得益于日益丰富的临床治疗选择，越来越多淋巴瘤亚型患者通过现有疗法实现了高缓解率和持久疗效。以具侵袭性的B细胞淋巴瘤——DLBCL为例，近两年多项研究显示，BTK抑制剂联合当前DLBCL的基础治疗方案(R-CHOP方案)一线治疗，患者客观缓解率(ORR)超过90%，即超九成患者肿瘤细胞数显著减少或几乎“全消失”。

过去二十多年间，全球监管机构批准了几十款淋巴瘤创新疗法，其中不少新药还获批多个淋巴瘤适应症。作为创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能，助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究发现(R)、开发(D)到商业化生产(M)各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。

在抗击淋巴瘤的漫长征程中，这些振奋人心的突破，既得益于科学家们的勇气和努力探索，也离不开创新生态圈的紧密协作。在此，我们向所有在淋巴瘤治疗道路上孜孜以求、默默奉献的人们致以最崇高的敬意。药明康德也将继续与全球合作伙伴携手同行，助力加速创新疗法的开发与落地，以更好地造福病患。