10月，翰森制药将自研的靶向CDH17的ADC药物海外权益授权给罗氏。这一消化道肿瘤靶点也是今年AACR大会的大热门，10余款相关ADC药物在大会上亮相，中国药企就占9个。

业内开玩笑，“毒理实验一般需要10只实验猴，相当于中国有100多只猴子，死于同一个靶点的试验。”

而在ADC的热门靶点里，CDH17还排不上前五。

全球ADC热门靶点 来源：三优生物医药

2024年被GLP-1、双抗/三抗抢走BD风头的时候，ADC药企不语，一味埋头苦干，于是在2025年再次迎来BD大爆发：映恩生物与Avenzo Therapeutics达成12亿美元ADC交易，将EGFR/HER3双抗ADC药物海外权益授权给后者;翰森制药售出CDH17靶点ADC的海外权益，交易总金额达15.3亿美元;信达生物以114亿美元的价格与武田制药达成关于一款双抗和两款ADC的交易。

这一轮BD看的人眼花缭乱，各种新靶点、新路线的ADC“批发出售”。

但是中国成功出海的ADC项目，大多仍沿袭第一三共或Seagen的技术框架。

某些Biotech被业内戏称为“第二三共”，正是因为它不仅在管线布局上与第一三共高度相似，甚至直接挖来了第一三共的临床研发人员，管线推进速度更快。

当然中国药企也在逐渐跳出模仿的循环，开始显现背离“大厂路线”的魄力。比如复宏汉霖的PD-L1 ADC和辉瑞同靶点ADC背道而驰，和黄医药对于“治疗HER2 ADC耐药”这一行业痛点提出了完整的理论，并开始构建平台……

不过，这些关于下一代ADC的创新都还没到验证的最后关头。而每个方向都有人坚信自己走的是真正的前沿路线。

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ADC大乱斗

目前所有所谓“下一代ADC”的探索，基本围绕ADC着三个构成展开——靶点、payload(有效载荷)、linker(连接子)。

“靶点派”，认为找到更好的靶点才是突破的关键，换个靶点，可能就打开了新局面。其他两派则更关注底层技术的渐进式进步，比如在载药量上实现突破，或者在给药方式等方面做出优化。

一位从事抗体研究的研发人员会更倾向于认为靶点的选择仍然是最重要的。“但做化学的同行们往往不这么看，他们普遍觉得靶点没那么关键，反而是payload更能决定成败，甚至也有不少人认为linker技术才是核心。”

比如宜联就强调其linker的独特性，诗健也同样以linker技术作为核心差异点。而其他一些公司，则更侧重在payload上做文章，强调其毒素结构与DS-8201(Enhertu)有所不同。

在药物研发领域，新概念的出现常常伴随着极高的期望。就像当初大家觉得双抗超越单抗，并寄予“1+1>2”的厚望一样，如今“双毒素ADC”“双抗ADC”“双载荷ADC”等概念被赋予了相似的期待。

然而，当预期被不断拉高，后续的研发路径与适应症选择却往往面临更现实的挑战。

相比单抗ADC，双抗ADC在适应症上的确更难把握。问题核心在于“选择过多”，当一种药物同时针对两个靶点，潜在的适应症范围会大幅拓宽，清晰的研发路径反而变得模糊。在一期临床试验的剂量爬坡阶段，研究者需要回答的关键问题也变得更为复杂：究竟该优先探索哪种癌种?又该如何设定两个靶点的表达水平门槛?

药企从不同起点出发，走向的还是同一片战场。在这样一片混战中，药企需要快速验证自身技术的临床价值，才不至于被淹没。

不仅处于临床早期的国内biotech在提速，MNC也在为ADC的上市提速。

一个值得关注的趋势是，近两年来，一些跨国药企开始在ADC药物的临床开发中采取更激进的策略，从一期临床直接推进到三期临床试验。

只要在一期临床试验的某个适应症中，积累到四五十例患者的数据，企业就会对这些数据进行全面评估。如果数据显示该ADC在疗效上(如ORR、PFS)相比历史上对应的化疗方案展现出一定优势，且毒性可控，他们就敢于“跳过”传统的二期试验，直接启动三期临床。

比如在肺癌领域，这类ADC往往会与多西他赛进行对比。值得注意的是，多西他赛通常用于后线治疗，患者往往在先接受靶向治疗、含铂化疗等方案后，才会在二线及以上使用多西他赛。ADC药物也通常从末线治疗开始探索，如果在研ADC药物在这类经治患者中展现出的疗效，优于多西他赛的历史数据，企业就倾向于直接开展头对头三期临床试验，以加速推进。

辉瑞ITGB6靶点的ADC项目就是采取了这种“跳级”开发策略。

这一策略在近两年尤为明显，其实反映出企业试图更快推动药物上市，也为后续拓展联用方案等策略储备更多资源和空间。

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BD不能停

肿瘤药的研发无外乎三条路，第一条路在免疫疗法上下功夫，做下一代PD-1，比如不管是PD-1/VEGF，还是PD-1/IL2，目标都是突破现有免疫治疗的瓶颈。除此之外，像TCE和肿瘤疫苗等新型激活方式，也是一种选择。

第三条路就是ADC，正在“接管”传统化疗的适应症。如今在诸多肿瘤末线治疗中，ADC正在成为新的标准，除肝癌、肾癌等不适合化疗的适应症，多数常见癌种都已进入ADC的射程范围。

这一趋势也与MNC应对“专利悬崖”的战略紧密相关。MNC必须在原有优势瘤种中持续推出新药，以维持市场地位。例如在妇科肿瘤领域，布局针对叶酸受体α、B7-H4等靶点的ADC，几乎成为必然选择。对MNC而言，这已不是“要不要做”的问题，而是如何做，是自研还是引进?

外企在技术路线上常常表现出一种“固执”。一旦他们选定某个技术平台或方向，就容易形成路径依赖，不太愿意轻易推倒重来。因为已经在一个方向投入了大量沉没成本，会更倾向于不断看到它的优点，而不是去颠覆它。

但这种“固执”会不断打新的补丁。以辉瑞为例，他们虽然收购了Seagen，但并没有完全受限于后者的原有平台。辉瑞保留了Seagen核心的靶点——这些靶点本身是他们的独家资产，壁垒很高，让其他玩家难以跟进。但同时也积极从中国等地引入新的管线，保持多样性。

中美药企之间的成本差异，让BD这门生意始终充满吸引力。

在美国，一名全职研究人员年薪约30万美元，而在中国，同等岗位可能仅需30万人民币。虽然有7倍的成本差距，但中国团队在科学能力上已与欧美接近，速度更快，如今更是体现出差异化创新的能力。

复宏汉霖最近公布了PD-L1 ADC在非小细胞肺癌研究领域的关键数据，与辉瑞同类产品几乎走向了两个极端。辉瑞沿用中规中矩的seagen设计，使用MMAE毒素，但爬坡困难、毒性显著，中等亲和力也导致其对低表达患者效果有限。复宏汉霖试图讲述一个更好听的故事，采用更高亲和力的抗体，内吞效果更好，并选用具有强旁观者效应的拓扑异构酶I抑制剂，试图攻克那60%的PD-L1低表达患者群体。理论上辉瑞的方案可能只覆盖那40%PD-L1高表达患者，而复宏汉霖的目标是对全部人群起效。

而在最热门的HER2 ADC领域，大多数企业在立项时仍习惯于对标DS-8201，或在它的基础上做微调。考虑到DS-8201在临床上的广泛应用，DS-8201末线的探索就显得弥足珍贵。诸如和黄医药在其最新公开的ATTC平台中的设计，预计将成为不少药业学习和超越的对象了。

这些创新都还没得到临床的最终验证。大药厂在扫货的时候也明白药物研发的天然高失败率，买十个中国项目，只要其中一个成功，这笔账就算得过来。正因如此，即便个别项目失败，他们仍会持续在中国市场寻找机会。

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局限性与可能性

在第一三共描绘的ADC版图中，一直有一个“5Dxd ADCs”愿景，分别是已获批上市且仍在拓展其他适应症的HER2 ADC DS-8201、TROP2 ADC Datopotamab、HER3 ADC Patritumab、处于相对早期的B7-H3 ADC DS-7300和CDH6 ADC DS-6000。

理想中，它们本应一代胜过一代;现实中，却似乎一阶难过一阶。

ADC 的能力存在其客观局限。目前，它更多被视作一种精准版的化疗手段，无论是双抗还是单抗载体，真正能精准递送至肿瘤部位的药量，可能只有 1%-5%。

当然，如果肿瘤靶点表达量低，药物递送效率不高，我们也寄希望于“旁观者效应”等机制作为补偿。这或许是一种自我安慰，但也反映出 ADC 设计中的现实考量。事实上，没有任何 ADC 能达到 100% 的ORR，有些能做到 70%–80%，有些却只有 20%–30%。这意味着，对相当一部分患者，当前药物仍无能为力。

尽管 ADC 存在局限性，这一领域仍将保持热度。因为相较于口服制剂，ADC 实现了更优的药代动力学特性，一针注射，可持续起效数周，并逐步渗透至靶组织。从理论上讲，所有适用口服小分子的场景，未来都有可能被 ADC 替代。

如今行业开始探索联合用药。例如，将 ADC与PD-1抑制剂、TCE等联合使用，已成为不少研发项目的立项方向。这种策略的逻辑，并非完全出于协同机制的自信，更多时候是为了提升疗效数据、增加获批可能性，即便联合必然带来毒性叠加。

某种程度上，这也是在现有药物管线驱动下的必然情况，既然手上有药，就必须推进临床，哪怕只是为了验证其组合潜力。

这样看起来，ADC还会火很久。