过去几年中，肿瘤领域迎来一波资本狂潮：制药巨头正投入数十亿美元，开发一种将老药“拼接”在一起的抗癌疗法——PD-1/VEGF双抗。

淘金热的诱因，在于如此光明的前景：PD-1/VEGF双抗可能取代默沙东的Keytruda，而后者已被用于多种肿瘤，由此成为全球销量最高的药物之一。

PD-1/VEGF双抗并非基于全新的科学突破，而是将Keytruda与罗氏抗血管生成药物Avastin的机制整合成单一药物。此前，两种药物的联合疗法已多次被测试，只不过，在延长患者生存期方面成效有限。

包括辉瑞、默沙东和BMS在内的药企纷纷入局，争相获取这类药物的开发权。

过去一年，制药巨头已宣布超过60亿美元的相关交易，用于押注这些“双靶点”药物。这些资金接近美国国家癌症研究所一年的全部预算。接下来，它们还将为涉及数千名患者的临床试验投入更多财力。

对PD-1/VEGF双抗的狂热，已演变成制药业的“FOMO”(错失恐惧症)，揭示出肿瘤治疗领域商业逻辑与科学理性的冲突。即便疗效仅有微小改进，抗癌药因高定价也能带来巨额利润。部分专家指出，最理想的情况是，这些双抗能带来些许改善;而要是最糟，它们完全失败，将造成大量时间与金钱浪费。

“这只是以不同方式尝试相同靶点。”密歇根大学肿瘤学家Greg Kalemkerian，对PD-1/VEGF双抗持怀疑态度，“这真的有意义吗?即便它们比单靶点免疫疗法显示出任何获益，也可能非常微小。”

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错失恐惧症

现阶段，大多数PD-1/VEGF双抗来源于中国药企的开发，因为中国的临床试验成本更低、进度更快。

这也代表了中国在成为生物科技强国道路上的重要一步。然而，美国监管机构要求看到药物在中国以外患者中的疗效。而最近，一项包含北美患者的后期临床试验结果则表现不一。

Summit Therapeutics很大程度推动了PD-1/VEGF双抗的开发热潮。

2022年，Summit与康方生物达成合作协议，获得Ivonescimab的授权。自今年5月底以来，该公司股价已下跌约30%——根据一项全球临床试验结果，在延长患者寿命这一关键FDA审批指标上，Ivonescimab未能显示统计学显著性。

除授权与并购费用外，这些制药公司还承诺，若PD-1/VEGF双抗成功，将支付约200亿美元的潜在里程碑付款。

彭博社分析了clinicaltrials.gov收录的数据，截至10月27日，约有104项临床试验正在进行或计划于未来数月启动，另有4项研究已完成。超过一半的试验完全在中国进行。

若所有试验完成，预计将涉及超过2.7万名癌症患者，其中至少1.19万人来自中国。按照一项癌症试验平均每位患者约10万美元的成本估算，药企可能还需额外投入逾10亿美元。不过，试验成本因地区差异而异，在中国通常较低。

即使制药行业“烧钱”的形象人尽皆知——甚至超过部分发展中国家GDP——这也仍是笔巨额支出。随着更多试验开展，PD-1/VEGF双抗赛道的总投入，最终可能逼近约35亿美元——这是目前针对另一靶点TIGIT药物试验的总成本，而TIGIT曾被视为肿瘤研究最热门方向之一，可惜至今未兑现预期。

押注PD-1/VEGF双抗的药企称，已有临床迹象显示，其疗效优于单独使用两种药物，例如能更显著地抑制肿瘤生长。而任何领先竞争对手的机会都至关重要。

“如果我们成功，如果科学站得住脚，我们在大多数类型肿瘤治疗地位将是数一数二。”BMS CEO Christopher Boerner接受采访时展望。6月，BMS以高达111亿美元的价格，从BioNTech引进一种针对10多种癌症的双抗，该药可同时靶向PD-L1和VEGF-A，最初由中国的普米斯开发。

“竞争将会极其激烈，”Boerner说，“我们不想成为第四名，因为市场份额将被第一或第二名拿走。”

然而，即便在制药公司内部，这种巨额投入也引发了批评。礼来CSO Daniel Skovronsky表示，这种对相似疗法的盲目追逐，是行业面临的最大挑战之一。他称之为一种“从众式的跟风思维，导致所有人都在用相同靶点解决同一个问题。”

法国药理学家John Hickman曾做过相关调研，制药公司每年在失败的癌症试验上投入约500亿至600亿美元。这种浪费不仅推高成本、让患者暴露于不必要风险，还分散了对创新理念的投资。

每一美元投入这些“渐进式”癌症药物，都是从更具革命性探索中挪走的一美元。

“这些公司若能把时间与资金用于更能回馈社会的方向，会怎样?”范德堡大学医学中心卫生政策学教授Stacie Dusetzina抛出一个耐人寻味的问题。

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超越“药王”

制药公司正试图改进10多年前问世的PD-1疗法，这类药物通过激活人体免疫系统对抗癌症。

其中最成功的代表，当属Keytruda——2024年蝉联“药王”，为默沙东创造近300亿美元销售额，可用于肺癌、黑色素瘤及十多种其他肿瘤，包括一种罕见乳腺癌。

Avastin则可以阻断VEGF，进而抑制肿瘤血管生成，常用于肺癌和结直肠癌。该药在20多年前获FDA批准上市。

PD-1/VEGF双抗的支持者认为，将这两类机制整合为单一分子，可能更直接地打击癌细胞，从而增强杀伤效果，减少副作用。2024年，由Summit与康方生物合作研发的Ivonescimab，在试验中观察到比Keytruda更能延缓肿瘤生长。这则消息如同一颗“信号弹”，瞬间引爆资本市场。

但怀疑者指出诸多限制，例如，Ivonescimab虽在无进展生存期上优于Keytruda，却未能延长患者总体生存期。无进展生存期虽易于测量且周期更短，但往往无法与延长寿命直接相关。

尽管如此，随着Summit市值飙升，制药行业高管们纷纷赶赴中国及其他地区，寻求交易机会。

就连默沙东，这家最初对Summit竞品潜力轻描淡写的巨头，也忍不住最终入局，2024年斥资5.88亿美元收购礼新医药旗下的PD-1/VEGF双抗LM-299。该药目前仍处于早期人体试验阶段，默沙东尚未公布更大规模试验计划。

默沙东全球临床肿瘤开发负责人Marjorie Green表示，从科学角度看，将VEGF的机制与Keytruda这类免疫疗法结合“是合理的”。但她补充说，历史经验表明，这两类药物的联合通常仅能减缓肿瘤生长，却未带来显著的生存获益。

“问题在于，这些PD-1/VEGF双抗是否能产生此前单药无法实现的不同效果?”Green说道。

11月7日，Summit与康方生物宣布，Ivonescimab在中国患者试验中首次显示出统计学显著的总体生存获益。该研究将Ivonescimab联合化疗与单用化疗进行比较，适应症为Keytruda通常未覆盖的肺癌亚型。对于ivonescimab最终能在全球范围证明延长寿命的效果，Summit管理层信心十足。

总体而言，Kalemkerian提醒，过去三年已有至少6项研究将PD-1药物与VEGF药物联合使用，但结果普遍令人失望，部分还出现严重出血等潜在危险副作用。

辉瑞则认为仍有希望。公司CSO Chris Boshoff表示，单独联合PD-1与VEGF靶点的药物总体上失败率较高，但越来越多证据显示，将两种机制整合为一种药物时，能相互增强疗效。

“至少有三种类似的双抗分子已显示出这一效果，因此我们对这一机制充满信心。”Boshoff说。

辉瑞对PD-1/VEGF双抗前景信心十足，11月10日，它宣布将启动7项临床试验，涉及超过2000名患者，并计划在明年再启动10项。提高总体生存率将是其主要目标。

但在一些业内观察者看来，这可能并不会颠覆现有格局。

“行业正试图用相同的乐高积木搭出新东西，”彭博情报分析师Max Nisen说，“要说清楚一点：这不是颠覆性的创新。”