编者按：神经纤维瘤病(NF)是一种遗传性罕见疾病，全球共有约400万患者。长期以来，NF患者都难以摆脱“无药可用”的困境。直到近年来，陆续有新药获批上市，为患者带来生命的曙光。当前，还有许许多多像NF一样的罕见病面临无药可用的窘境，需要生物医药生态圈协同创新。作为医药创新的赋能者，药明康德多年来凭借一体化、端到端的CRDMO平台，通过技术创新、高效协同和全流程服务，持续为合作伙伴的罕见病新药研发提供关键支持。在这一过程中，药明康德也见证了全球医药行业为罕见病患者带来突破性疗法的持续努力。

NF是一种遗传性罕见疾病，其特征为全身的神经可能在任何时候长出肿瘤。部分患者病情进展缓慢，肿瘤未引发危及生命的并发症;然而，相当一部分患者会形成丛状神经纤维瘤(PNs)。PNs在儿童期和青春期生长最为迅速，可广泛浸润周围组织，导致显著容貌改变和功能障碍，造成残疾或畸形，甚至可能发生恶变，直接威胁患者生命。

NF患者的临床表现异质性高，疾病进展轨迹不一。其中NF1是最常见的亚型，占全部NF病例的95%以上，多在儿童期确诊，肿瘤常发生于皮肤和皮下组织，典型表现为体表出现6个以上的牛奶咖啡斑。NF2则常在青少年时期被诊断，因肿瘤多首发于双侧前庭神经，患者早期常表现为耳鸣或听力下降，皮肤症状较为少见。近年来研究还发现一种更为罕见的NF类型——神经鞘瘤病(SWN)，该亚型起源于施万细胞，肿瘤可在脊髓及其他任何神经组织中生长，常引起难以控制的剧烈疼痛。

NF长期以来缺乏有效的治疗手段，早期干预主要集中于处理并发症。外科手术曾是少数可选疗法之一，然而由于肿瘤紧贴甚至包绕神经，切除难度极高，手术风险不亚于疾病本身。更令人挫败的是，术后肿瘤往往复发再生，而传统的放疗与化疗对此类肿瘤的疗效也十分有限。

历经数百年的医学发展，直到近年来，针对NF的新药研发终于取得关键突破。多款创新药物相继获批上市，为长期等待有效治疗的患者带来了真正的希望。

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发现阻止肿瘤生长的关键线索

2020年，Koselugo(司美替尼，selumetinib)获美国FDA批准上市，成为NF治疗领域的重要里程碑。

Koselugo的诞生源于对NF遗传机制的持续探索。尽管早前已知NF具有遗传性，但直到1990年，两个独立研究团队才成功鉴定出与该病相关的NF1与NF2基因，为后续研究奠定基础。

进一步研究揭示，NF1基因编码的神经纤维瘤蛋白是一种肿瘤抑制因子，通过负向调控RAS信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)发挥作用。该通路是调控细胞生长与分裂的关键。正常情况下，神经纤维瘤蛋白帮助维持RAS处于“关闭”状态;而NF1基因突变会导致蛋白功能丧失，造成RAS持续激活，进而引发细胞生长失控与肿瘤形成。

这一发现为占NF病例95%以上的NF1型患者提供了治疗方向：通过调节RAS通路开发靶向药物。

2001年，多项临床试验陆续启动。美国国家癌症研究所(NCI)的科学家测试了多款针对RAS或其通路中关键蛋白的创新疗法。然而，除聚乙二醇干扰素通过抑制血管生成表现出一定效果外，其余药物均未能显著延缓PNs生长或实现肿瘤缩小。

面对挫折，研究人员重新回归疾病本质进行思考。在NF1治疗试验起步阶段，科学界对PNs的生长速度、生长阶段及自然消退可能性等关键特征认知不足。研究者意识到，缺乏对NF1自然史的了解，难以设计出有效的临床试验。

为此，NCI于2008年启动了“NF1患者自然史研究”。与干预性试验不同，该研究系统追踪PNs等肿瘤的生长模式，并评估患者的疼痛、听力、身体功能及认知等临床指标，聚焦疾病本身发展轨迹。

自然史研究带来多项关键认知。例如，PNs在患者幼年时生长迅速，至青春期及青年期趋缓，成年后甚至可能萎缩。这一发现为临床试验设计提供了重要依据：成人试验不宜仅以阻止肿瘤生长作为疗效终点，因其自然生长已趋缓;而对儿童患者，阻止肿瘤生长则可作为合理的疗效指标。

2011年，NCI团队与合作伙伴决定对司美替尼开展临床研究。该药物最初为黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌等癌症开发，其作用机制为阻断RAS信号通路中的MEK蛋白。

这项名为SPRINT的1期研究共纳入24名儿童患者。结果令人鼓舞：司美替尼使大多数患儿的肿瘤出现缩小，且整体安全性可控。同期，其他研究团队在NF小鼠模型中也发现抑制MEK活性可缩小肿瘤，进一步验证了MEK抑制剂治疗PNs的潜力。科学家由此确认，在NF患者中，MEK是RAS通路中的关键蛋白，抑制其活性可有效遏制肿瘤的异常生长。

基于1期研究的积极成果，研究团队于2015年启动了规模更大的司美替尼2期SPRINT研究。该研究首次引入患者报告结局，系统评估患者的疼痛程度、身体功能、外形改变与生活质量等主观指标。

研究结果显著超出预期：接受治疗的患者总缓解率达到66%，且全部实现部分缓解;其中82%的患者缓解持续时间超过12个月。在临床指标改善之外，超过半数参与者报告疼痛减轻、体力增强，部分患者甚至成功停用阿片类等止痛药物。

2020年4月，FDA正式批准Koselugo用于治疗2岁及以上伴有症状性、进展性且无法手术的PNs的NF1儿童患者。这一批准背后，NF1自然史研究提供了关键审评依据——该研究证实多数患者肿瘤呈进展态势，而司美替尼的疗效显著改变了NF1的自然疾病进程。

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为更多NF患者带来新生

尽管已有药物获批上市，但对于NF患者群体而言，现有的治疗选择仍远不能满足其大量且迫切的临床需求，这推动着更多研究探索不断深入。继Koselugo之后，目前全球另有两种MEK抑制剂获监管机构批准用于NF治疗。

2025年2月，口服别构小分子MEK抑制剂Gomekli(mirdametinib)获得FDA批准，成为首款可同时用于成人与儿童NF1相关丛状神经纤维瘤(NF1-PN)的药物。在其2b期研究中，Gomekli达到了总缓解率(ORR)主要终点：成人患者ORR为41%，儿童患者为52%。在确认缓解的患者中，88%的成人和90%的儿童缓解持续时间不少于12个月，而50%的成人患者和48%的儿童患者缓解持续时间达到至少24个月。

2025年5月，MEK抑制剂复迈宁(芦沃美替尼，luvometinib)获中国国家药监局(NMPA)批准，用于2岁及以上伴有症状、无法手术的NF1-PN儿童及青少年患者。该药的获批将适应症扩展至青少年群体，为更多患者提供了新的治疗选择。同年6月，复迈宁针对NF1-PN的2期临床研究儿童队列数据显示：研究者评估的ORR为60.5%，全部为部分缓解;疾病控制率达到100%，意味着所有患者肿瘤停止生长或出现缩小;整体肿瘤体积较基线平均减少30.7%;此外，78.6%的患儿实现疼痛完全缓解。

当前，全球范围内还有超过20款新药处于临床研究阶段，评估其治疗NF的潜力，类型涵盖传统小分子、分子胶、抗体、溶瘤病毒药物等。这些候选药物作用机制虽以靶向MEK及RAS信号通路中的其他蛋白为主，同时也涉及ALK、VEGF以及部分免疫检查点靶点。

除新药研发外，多项创新技术也正推动患者治疗格局的演变。例如，新型诊断技术有助于更好地区分良性肿瘤、可疑病变与恶性周围神经鞘瘤，为制定个体化治疗方案提供依据。

曾几何时，“切不完”的肿瘤令无数家庭陷入绝望;如今，科学的力量正在改写这些患者的命运。尽管彻底治愈NF仍道阻且长，但不断涌现的新药与新技术，已让希望的曙光愈发清晰可及。

生态圈合力推动创新，为更多罕见病患者造福

神经纤维瘤病是众多罕见病中的一种，其治疗进展也为整个罕见病药物研发领域提供了鼓舞人心的范例。这些创新药物的诞生，是全球生物医药生态圈协同合作与共同努力的结晶。

以Koselugo为例，这款药物的成功获批不仅得益于NCI等学术机构的科研推动，也凝聚了制药企业、临床研究机构、基金会、患者团体及监管机构等创新生态各环节的集体智慧。同样，Gomekli的研发也源于儿童肿瘤基金会在早期研究中识别出的潜力分子，随后通过与SpringWorks Therapeutics公司的合作，共同将这一疗法推向患者。

破解罕见病药物研发的困境，离不开全球生物医药生态圈的持续协作。罕见病其实并不“罕见”。据世界卫生组织统计，全球已知罕见病约6000多种，患者总数超过3亿人——相当于不到20人中就有一人受到罕见病影响。然而截至目前，仅有不到5%的罕见病像神经纤维瘤病一样，拥有切实有效的治疗方法。

面对挑战，药明康德也将继续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速新药研发进程，降低研发成本，让包括罕见病在内的各类疾病药物研发更高效、更易行。

我们期待，科学创新的力量可以为更多罕见病患者点燃希望。因为每一份科学突破背后，都映照着无数家庭的守望与坚持。每一个临床进展的背后，都有一个患者即将打开更辽阔的人生。